Postoperatieve adjuvante therapie met GammaTile + systemische therapie (PATHWAyS)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten van 18 jaar en ouder. Geschiktheid is beperkt tot deze leeftijdsgroep, aangezien de reeks neurocognitieve tests die in dit protocol worden gebruikt, niet is ontwikkeld of gevalideerd voor gebruik bij een jongere populatie.
2. Geschiedenis van een histopathologisch en moleculair bevestigd glioblastoom, per Consortium om moleculaire en praktische benaderingen van tumortaxonomie van het centrale zenuwstelsel (c-IMPACT-NOW) te informeren ("diffuus astrocytisch glioom, IDH-wildtype, met moleculaire kenmerken van glioblastoom), Wereldgezondheidsorganisatie [WHO] graad IV"; dit vereist de aanwezigheid van amplificatie van EGFR, volledige chromosoom 7 winst EN volledige chromosoom 10 verlies, of telomerase reverse transcriptase (TERT) promotormutatie.
3. Patiënten voor wie bevacizumab of lomustine redelijke systemische behandelingen zijn na een operatie.
4. Geschikte patiënten moeten een bekend of vermoed eerste recidief van een supratentoriaal GBM hebben na eerdere eerstelijns gelijktijdige TMZ en RT (toegestane hypofractionering van eerdere RT-dosis ≥ 40 Gray [Gy] van een geplande dosis van 60 Gy) en ten minste één cyclus van adjuvans TMZ. RT moet >45 dagen voorafgaand aan inschrijving zijn beëindigd en de meest recente adjuvante TMZ-behandeling(en) moeten >10 dagen voorafgaand aan inschrijving zijn beëindigd of beëindigd. Voorafgaande adjuvante TMZ-cycli tot 12, voorafgaande adjuvante tumorbehandelende velden (TTF) en voorafgaande externe bundelradiotherapie (EBRT)-doses via proton- of fotonenbehandelingen tot 72 Gy-equivalent zijn toegestaan. Opmerking: Dit geldt ook voor infratentoriale recidieven van tumoren die bij diagnose supratentoriaal waren. Tumoren die bij de diagnose intratentoriaal waren, zijn uitgesloten.

5. In aanmerking komende tumoren worden als volgt gedefinieerd:

   1. Supratentoriaal
   2. Een tweedimensionaal meetbare laesie van ten minste 10 mm, zichtbaar op twee of meer axiale plakjes met een onderlinge afstand van 5 mm.
   3. De preoperatieve tumor (inclusief verbeterde en niet-versterkte tumor) gepland voor resectie met een maximale dwarsdoorsnede van 60 mm2 of minder.
   4. Tumor die naar de mening van de inschrijvende neurochirurg vatbaar is voor een poging tot grove totale resectie (GTR). Voorafgaande diagnostische biopsie toegestaan.
   5. Verwachte GammaTile-plaatsing (d.w.z. het dichtstbijzijnde deel van het tumorbed na resectie dat naar verwachting GammaTile-plaatsing zal krijgen) dat > 15 mm verwijderd is van het optische chiasma of de hersenstam.
   6. Multifocale aankleurende ziekte is toegestaan ​​als deze volledig kan worden omvat in één operatiebed terwijl wordt voldaan aan criterium a-e.
6. Mogelijkheid om een ​​MRI van het hoofd te maken met en zonder contrast, en een CT zonder contrast.
7. Alle proefpersonen die vloeiend Engels spreken, zullen neurocognitieve evaluaties voltooien. Patiënten die niet vloeiend Engels spreken, mogen op proef, maar zullen geen neurocognitieve tests ondergaan, aangezien vergelijkende gegevens alleen beschikbaar zijn van tests in de Engelse taal.
8. Tumor O-6-methylguanine-deoxyribonucleïnezuur (DNA) methyltransferase (MGMT) methyleringsstatus moet beschikbaar zijn van elk eerder GBM-tumorspecimen; resultaten van routinematig gebruikte methoden voor MGMT-methyleringstesten (bijv. mutageen gescheiden polymerasekettingreactie [MSPCR] of kwantitatieve polymerasekettingreactie [PCR]) zijn acceptabel en de resultaten kunnen afkomstig zijn van een lokaal laboratorium of centraal laboratorium dat door een eerder onderzoek is gebruikt.
9. De verdenking van vermoedelijke terugkeer van de tumor is op beeldvormende en/of histologische gronden. Bij beeldvorming moet minimaal een contrastversterkte MRI-scan ≤21 dagen voorafgaand aan registratie (op het moment van randomisatie) voldoen aan de criteria voor Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO).
10. Gelijktijdige systemische of lokale antikankermedicatie of -behandelingen, anders dan die vermeld in dit protocol, zijn in dit onderzoek verboden bij afwezigheid van progressie.
11. Patiënten kunnen gedurende 1 week vóór de screening-MRI een stabiele of afnemende dosis steroïden gebruiken. Gebruik van de laagste bruikbare dosis en de kortste bruikbare kuur worden aangemoedigd.
12. Karnofsky Performance Scale (KPS) score van ≥ 70 gedocumenteerd binnen ± 21 dagen na ondertekening van toestemming.
13. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score (ECOG-PS) van <2 gedocumenteerd ≤ 21 dagen na ondertekening van toestemming.

14. Resultaten bloedonderzoek ≤ 21 dagen voorafgaand aan de operatie (kan voorafgaand aan de operatie opnieuw worden uitgevoerd):

    1. Leukocyten ≥ 2.500/mm3
    2. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mm3
    3. Absoluut aantal lymfocyten ≥ 800/mm3
    4. Bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3
    5. Hemoglobine ≥ 8 g/dl
    6. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met een bekende ziekte van Gilbert met een serumbilirubinespiegel ≤ 3 x ULN kunnen echter worden ingeschreven)

    7. Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])

       • 2,5 x ULN
    8. Alanine aminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN
    9. Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN
    10. Creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m2 door Cockcroft-Gault
15. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ≤7 dagen voorafgaand aan randomisatie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Vrouwen moeten bereid zijn de onderzoeker onmiddellijk op de hoogte te stellen als ze op enig moment tijdens de proefperiode zwanger worden. Zij moeten bereid zijn een vorm van anticonceptie te gebruiken om zwangerschap tijdens de behandeling te voorkomen.
16. Bereidheid en bekwaamheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven of hun wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger toestemming te laten geven en toestemming voor de overdracht en verantwoording van de ziektekostenverzekering (HIPAA) voor hen als ze fysiek niet in staat zijn om te ondertekenen voorafgaand aan de uitvoering van een studiegerelateerde procedure.
17. Beschikbaarheid van details van eerdere radiotherapiebehandelplannen in Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM)-formaat is gewenst, maar niet vereist voor deelname aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke eerdere behandeling voor terugkerende GBM.
2. Patiënten met vermoedelijke of bevestigde stralingsnecrose.
3. Bekende somatische tumormutatie in IDH1- of IDH2-gen. Indien niet eerder voltooid, is sequencing van de IDH1- en IDH2-genen niet vereist om te bepalen of de proef in aanmerking komt.
4. Bekend DNA-reparatiedefect in de kiembaan (mismatch-reparatiedeficiëntie, POLE-mutatie, b.v.). Indien niet eerder voltooid, is kiembaansequencing niet vereist om te bepalen of de proef in aanmerking komt.
5. Patiënten die volgens de onderzoeker of het medische team niet geschikt zijn voor behandeling met bevacizumab of lomustine.
6. Patiënten voor wie een aanvullende behandeling is gepland bij afwezigheid van recidiverende of progressieve ziekte.
7. Leptomeningeale ziekte zal naar verwachting niet worden omvat door de chirurgische resectie.
8. Geschiedenis van behandeling met carmustine-implantaten (Gliadel)
9. Eerdere of gelijktijdige behandeling met bevacizumab voor de behandeling van tumoren. Gebruik van bevacizumab is toegestaan ​​voor het verminderen van oedeem. Moet ten minste 28 dagen voorafgaand aan de operatie vrij zijn van bevacizumab.
10. Als bevacizumab vooraf is gepland voor adjuvante systemische behandeling, moeten de volgende contra-indicaties voor het gebruik van bevacizumab ontbreken. (Opmerking: als een van deze contra-indicaties bestaat, moet het gebruik van lomustine als het systemische middel worden beschouwd. Als zowel bevacizumab als lomustine naar het oordeel van de behandelend arts niet geschikt zijn, moet de patiënt worden uitgesloten).

11. Klinisch significante cardiovasculaire ziekte Als volgt gedefinieerd: Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (d.w.z. systolische bloeddruk (SBP) > 160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk (DBP) > 90 mm Hg ondanks antihypertensieve therapie).

    1. Geschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA) ≤ 180 dagen.
    2. Myocardinfarct of instabiele angina pectoris ≤ 180 dagen.
    3. Longembolie ≤180 dagen

    4. Bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese (groter dan normaal risico op bloedingen, d.w.z. erfelijke hemorragische teleangiëctasie type I of HHT-1) of coagulopathie bij afwezigheid van therapeutische antistolling of enige bloeding/bloeding > Graad 3

       • 28 dagen voor inschrijving. Opmerking: Patiënten met een volledige dosis anticoagulantia komen in aanmerking, op voorwaarde dat de patiënt gedurende ≥14 dagen een stabiele dosis heeft gekregen.
12. Actieve wond, een ernstige of niet-genezende wond, een actieve zweer of onbehandelde botbreuk.
13. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces ≤ 180 dagen voorafgaand aan toestemming.
14. Eerdere of huidige behandeling met een onderzoeks- of door de FDA goedgekeurde systemische therapie voor glioblastoom anders dan uitwendige bestraling (proton of foton), temozolomide (Temodar®) of tumorbehandelingsvelden (Optune®) (bijv. andere vormen van systemische therapie, gerichte therapieën , immunotherapie).
15. Gevoeligheid voor materialen afkomstig van runderen (koeien), waaronder collageenproducten.
16. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime kan verstoren, worden uitgesloten van deelname aan deze studie.
17. Ernstige infecties ≤ 21 dagen voorafgaand aan het ondertekenen van toestemming, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie, virale infecties (COVID-19 [Corona Virus Disease 2019], Hepatitis B of C, Human Immunodeficiency Virus [HIV]) of ernstige longontsteking.
18. Grote chirurgische ingreep ≤21 dagen voorafgaand aan protocolchirurgie of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studiebehandeling.
19. Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >140 mm Hg of diastolische bloeddruk >90 mm Hg) ondanks optimale medische behandeling; myocardinfarct minder dan 6 maanden voor de geplande operatiedatum; arteriële trombotische of embolische voorvallen, zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen) of longembolie 180 dagen vóór de geplande operatiedatum, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die het begrip zouden schaden of de naleving van studievereisten zouden beperken, inclusief het vermogen om neurocognitieve beoordelingen te voltooien en kwaliteit van leven vragenlijsten, en terugkeren voor nazorg
20. Elke gelijktijdige therapie die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksapparaat zou verstoren.
21. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie.
22. Patiënten die een toxiciteit van graad ≥ 3 (CTCAE v5) ondervonden van eerdere GBM-behandeling, tenzij ze voldoende hersteld zijn zoals blijkt uit een daling naar graad ≤ 2 of volledig verdwijnen.