Terapia adyuvante posoperatoria sin GammaTile + terapia sistémica (PATHWAyS)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes mayores de 18 años. La elegibilidad está restringida a este grupo de edad debido a que la batería de pruebas neurocognitivas utilizadas en este protocolo no están desarrolladas ni validadas para su uso en una población más joven.
2. Antecedentes de un glioblastoma confirmado histopatológica y molecularmente, según los criterios del Consorcio para informar enfoques moleculares y prácticos de la taxonomía de tumores del sistema nervioso central (c-IMPACT-NOW) ("glioma astrocítico difuso, tipo salvaje IDH, con características moleculares de glioblastoma, Organización Mundial de la Salud [OMS] grado IV"; esto requiere la presencia de amplificación de EGFR, ganancia del cromosoma 7 completo Y pérdida del cromosoma 10 completo, o mutación del promotor de la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT).
3. Pacientes para los que bevacizumab o lomustina son tratamientos sistémicos razonables después de la cirugía.
4. Los pacientes elegibles deben estar experimentando una primera recurrencia conocida o sospechada de GBM supratentorial después de TMZ y RT simultáneos de primera línea (hipofraccionamiento permitido de la dosis previa de RT ≥ 40 Gray [Gy] de una dosis planificada de 60 Gy) y al menos un ciclo de adyuvante TMZ. La RT debe haber concluido >45 días antes de la inscripción, y los tratamientos adyuvantes más recientes con TMZ deben haber concluido o finalizado >10 días antes de la inscripción. Se permiten ciclos previos de TMZ adyuvante de hasta 12, campos de tratamiento de tumores adyuvantes (TTF) previos y dosis previas de radioterapia de haz externo (EBRT) a través de tratamientos con protones o fotones de hasta 72 Gy equivalentes. Nota: Esto incluye recurrencias infratentoriales de tumores que eran supratentoriales en el momento del diagnóstico. Se excluyen los tumores que eran infratentoriales en el momento del diagnóstico.

5. Los tumores elegibles se definen como los siguientes:

   1. supratentorial
   2. Una lesión medible bidimensionalmente de al menos 10 mm, visible en dos o más cortes axiales separados por 5 mm.
   3. El tumor preoperatorio (incluido el tumor realzado y sin realce) planificado para la resección que tiene una sección transversal máxima de 60 mm2 o menos.
   4. Tumor que, en opinión del neurocirujano que lo inscribió, es susceptible de un intento de resección total macroscópica (GTR). Se permite biopsia diagnóstica previa.
   5. Colocación anticipada de GammaTile (es decir, el aspecto más cercano del lecho tumoral posterior a la resección que se anticipa que recibirá la colocación de GammaTile) que está a > 15 mm del quiasma óptico o del tronco encefálico.
   6. Se permite la enfermedad con realce multifocal si se puede abarcar por completo en un lecho quirúrgico y cumplir los criterios a-e.
6. Capacidad para completar una resonancia magnética de la cabeza con y sin contraste, y una tomografía computarizada sin contraste.
7. Todos los sujetos que hablen inglés con fluidez completarán evaluaciones neurocognitivas. Los pacientes que no dominan el inglés pueden participar en el ensayo, pero no realizarán pruebas neurocognitivas, ya que los datos comparativos solo están disponibles en las pruebas en inglés.
8. El estado de metilación de la O-6-metilguanina-ácido desoxirribonucleico (ADN) metiltransferasa (MGMT) del tumor debe estar disponible a partir de cualquier muestra de tumor GBM anterior; los resultados de los métodos utilizados habitualmente para las pruebas de metilación de MGMT (p. ej., reacción en cadena de la polimerasa separada mutagénicamente [MSPCR] o reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa [PCR]) son aceptables y los resultados pueden provenir de un laboratorio local o de un laboratorio central utilizado por un estudio anterior.
9. La sospecha de recidiva tumoral se basa en estudios de imagen y/o histológicos. Si se trata de imágenes, como mínimo, una resonancia magnética con contraste ≤ 21 días antes del registro (en el momento de la aleatorización) debe cumplir con los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO).
10. Los medicamentos o tratamientos anticancerígenos sistémicos o locales concomitantes, distintos de los incluidos en este protocolo, están prohibidos en este estudio en ausencia de progresión.
11. Los pacientes pueden recibir una dosis estable o decreciente de esteroides durante 1 semana antes de la resonancia magnética de detección. Se recomienda la utilización de la dosis útil más baja y el curso útil más corto.
12. Puntuación de la escala de desempeño de Karnofsky (KPS) de ≥ 70 documentada dentro de los ± 21 días posteriores a la firma del consentimiento.
13. Puntaje de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG-PS) de <2 documentado ≤ 21 días de la firma del consentimiento.

14. Resultados de análisis de sangre ≤ 21 días antes de la cirugía (se pueden volver a realizar antes de la cirugía):

    1. Leucocitos ≥ 2.500/mm3
    2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm3
    3. Recuento absoluto de linfocitos ≥ 800/mm3
    4. Plaquetas ≥ 75.000/mm3
    5. Hemoglobina ≥ 8 g/dL
    6. Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) (sin embargo, se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x ULN)

    7. Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])

       • 2,5 x LSN
    8. Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 x LSN
    9. Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN
    10. Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 por Cockcroft-Gault
15. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa ≤7 días antes de la aleatorización. Las mujeres deben estar dispuestas a notificar al investigador de inmediato si quedan embarazadas en cualquier momento durante el período de prueba. Deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo para evitar el embarazo durante el tratamiento.
16. Voluntad y capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito o para que su representante legalmente autorizado proporcione el consentimiento y la autorización de Portabilidad y responsabilidad del seguro médico (HIPAA) para ellos si físicamente no pueden firmar antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
17. Se desea la disponibilidad de los detalles del plan de tratamiento de radioterapia anterior en formato de imágenes digitales y comunicaciones en medicina (DICOM), pero no es obligatorio para la participación en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier tratamiento previo para GBM recurrente.
2. Pacientes con sospecha o confirmación de necrosis por radiación.
3. Mutación tumoral somática conocida en el gen IDH1 o IDH2. Si no se completó previamente, no se requiere la secuenciación de los genes IDH1 e IDH2 para determinar la elegibilidad para el ensayo.
4. Defecto conocido en la reparación del ADN de la línea germinal (deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento, mutación POLE, por ejemplo). Si no se completó previamente, no se requiere la secuenciación de la línea germinal para determinar la elegibilidad del ensayo.
5. Pacientes no aptos para el tratamiento con bevacizumab o lomustina, a juicio del investigador o equipo médico.
6. Pacientes para los que se planifique cualquier tratamiento adicional en ausencia de enfermedad recurrente o progresiva.
7. No se espera que la enfermedad leptomeníngea esté incluida en la resección quirúrgica.
8. Historia del tratamiento con implantes de carmustina (Gliadel)
9. Terapia previa o concurrente con bevacizumab para el tratamiento del tumor. Se permite el uso de bevacizumab para reducir el edema. Debe estar sin bevacizumab durante al menos 28 días antes de la cirugía.
10. Si se planifica previamente bevacizumab para el tratamiento sistémico adyuvante, deben estar ausentes las siguientes contraindicaciones para el uso de bevacizumab. (Nota: si existe alguna de estas contraindicaciones, se debe considerar el uso de lomustina como agente sistémico. Si tanto bevacizumab como lomustina son inapropiados en opinión del médico tratante, el paciente debe ser excluido).

11. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa Definida de la siguiente manera: Hipertensión controlada inadecuadamente (es decir, presión arterial sistólica (PAS) > 160 mm Hg y/o presión arterial diastólica (PAD) > 90 mm Hg a pesar de la terapia antihipertensiva).

    1. Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) ≤ 180 días.
    2. Infarto de miocardio o angina inestable ≤ 180 días.
    3. Embolia pulmonar ≤180 días

    4. Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica (riesgo de hemorragia superior al normal, es decir, telangiectasia hemorrágica hereditaria tipo I o HHT-1) o coagulopatía en ausencia de anticoagulación terapéutica o cualquier hemorragia/evento hemorrágico > Grado 3

       • 28 días antes de la inscripción. Nota: Los pacientes con anticoagulantes de dosis completa son elegibles siempre que el paciente haya estado con una dosis estable durante ≥14 días.
12. Herida activa, herida grave o que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
13. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal ≤ 180 días antes del consentimiento.
14. Tratamiento anterior o actual con una terapia sistémica en investigación o aprobada por la FDA para el glioblastoma que no sea radiación de haz externo (protones o fotones), temozolomida (Temodar®) o campos de tratamiento tumoral (Optune®) (p. ej., otras formas de terapia sistémica, tratamientos dirigidos , inmunoterapia).
15. Sensibilidad a los materiales derivados de bovinos (vaca), incluidos los productos de colágeno.
16. Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación están excluidos de este ensayo.
17. Infecciones graves ≤ 21 días antes de firmar el consentimiento, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia, infecciones virales (COVID-19 [enfermedad por el virus de la corona 2019], hepatitis B o C, virus de inmunodeficiencia humana [VIH]) o neumonía severa.
18. Procedimiento de cirugía mayor ≤ 21 días antes de la cirugía del protocolo o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
19. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 140 mm Hg o presión arterial diastólica > 90 mm Hg) a pesar del tratamiento médico óptimo; infarto de miocardio menos de 6 meses antes de la fecha prevista para la cirugía; eventos trombóticos o embólicos arteriales, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios) o embolia pulmonar 180 días antes de la fecha de la cirugía planificada, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que podrían afectar la comprensión o limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, incluida la capacidad para completar las evaluaciones neurocognitivas y cuestionarios de calidad de vida, y regreso para atención de seguimiento
20. Cualquier terapia concomitante que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación de la seguridad o eficacia del dispositivo de estudio.
21. Las mujeres que están embarazadas o amamantando están excluidas de este estudio.
22. Pacientes que experimentaron una toxicidad de grado ≥ 3 (CTCAE v5) de un tratamiento previo con GBM, a menos que se hayan recuperado lo suficiente como lo demuestra una caída a un grado ≤ 2 o tengan una resolución completa.