Послеоперационная адъювантная терапия с GammaTile + системная терапия (PATHWAyS)

Критерии включения:

1. Пациенты в возрасте 18 лет и старше. Право на участие ограничено этой возрастной группой, учитывая, что батарея нейрокогнитивных тестов, используемых в этом протоколе, не разработана или не утверждена для использования в более молодой популяции.
2. История гистопатологически и молекулярно подтвержденной глиобластомы, согласно критериям Консорциума по информированию о молекулярных и практических подходах к таксономии опухолей центральной нервной системы (c-IMPACT-NOW) («диффузная астроцитарная глиома, IDH-дикий тип, с молекулярными особенностями глиобластомы, Всемирная организация здравоохранения) [ВОЗ] степень IV»; для этого требуется наличие амплификации EGFR, увеличение всей хромосомы 7 И потеря всей хромосомы 10 или мутация промотора теломеразы обратной транскриптазы (TERT).
3. Пациенты, которым целесообразно системное лечение бевацизумабом или ломустином после операции.
4. Подходящие пациенты должны иметь известный или подозреваемый первый рецидив супратенториальной глиобластомы после предшествующей одновременной терапии первой линии ТМЗ и ЛТ (допускается гипофракционирование предшествующей ЛТ дозы ≥ 40 Грей [Гр] из запланированной дозы 60 Гр) и по крайней мере одного цикла адъювант ТМЗ. RT должен быть завершен >45 дней до регистрации, а самое последнее адъювантное лечение TMZ должно быть завершено или прекращено >10 дней до регистрации. Разрешены предшествующие адъювантные циклы ТМЗ до 12, предшествующая адъювантная обработка полей для лечения опухоли (TTF) и предшествующая дистанционная лучевая терапия (EBRT) с помощью протонной или фотонной терапии в эквиваленте до 72 Гр. Примечание. Сюда входят инфратенториальные рецидивы опухолей, которые на момент постановки диагноза были супратенториальными. Исключаются опухоли, находившиеся инфратенториально при постановке диагноза.

5. Подходящие опухоли определяются следующим образом:

   1. Супратенториальный
   2. Двумерное измеримое поражение размером не менее 10 мм, видимое на двух или более осевых срезах на расстоянии 5 мм друг от друга.
   3. Предоперационная опухоль (включая увеличенную и неусиленную опухоль), планируемая к резекции, размером 60 мм2 или менее в максимальном поперечном сечении.
   4. Опухоль, которая, по мнению лечащего нейрохирурга, поддается грубой тотальной резекции (GTR). Допускается предварительная диагностическая биопсия.
   5. Предполагаемое размещение GammaTile (т. е. ближайшая часть ложа опухоли после резекции, на которое предполагается установить GammaTile), которое находится на расстоянии > 15 мм от перекреста зрительных нервов или ствола мозга.
   6. Допускается многоочаговое усиливающееся заболевание, если оно может быть полностью охвачено одним операционным ложем при соблюдении критерия а-е.
6. Возможность выполнить МРТ головы с контрастом и без, КТ без контраста.
7. Все испытуемые, свободно владеющие английским языком, пройдут нейрокогнитивные тесты. Пациенты, не владеющие английским языком, допускаются к участию в исследовании, но не будут проходить нейрокогнитивные тесты, поскольку сравнительные данные доступны только в тестах на английском языке.
8. Статус метилирования опухоли O-6-метилгуанин-дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) метилтрансферазой (MGMT) должен быть доступен из любого предшествующего образца опухоли GBM; результаты обычно используемых методов тестирования метилирования MGMT (например, полимеразная цепная реакция с мутагенным разделением [MSPCR] или количественная полимеразная цепная реакция [PCR]) являются приемлемыми, и результаты могут быть получены из местной лаборатории или центральной лаборатории, использованной в предыдущем исследовании.
9. Подозрение на рецидив опухоли возникает на основании визуализации и/или гистологического исследования. Если визуализация, как минимум МРТ с контрастным усилением ≤21 дня до регистрации (на момент рандомизации) должна соответствовать критериям оценки ответа в нейроонкологии (RANO).
10. Сопутствующие системные или местные противораковые препараты или методы лечения, кроме тех, которые указаны в этом протоколе, запрещены в этом исследовании при отсутствии прогрессирования.
11. Пациенты могут принимать стабильные или снижающиеся дозы стероидов в течение 1 недели до скрининговой МРТ. Рекомендуется использовать наименьшую полезную дозу и кратчайший полезный курс.
12. Оценка по шкале эффективности Карновского (KPS) ≥ 70, документально подтвержденная в течение ± 21 дня после подписания согласия.
13. Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG-PS) <2 документально подтверждена в течение ≤ 21 дня после подписания согласия.

14. Результаты анализа крови ≤ 21 дня до операции (можно провести повторно до операции):

    1. Лейкоциты ≥ 2500/мм3
    2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3
    3. Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 800/мм3
    4. Тромбоциты ≥ 75 000/мм3
    5. Гемоглобин ≥ 8 г/дл
    6. Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ULN) (однако могут быть зарегистрированы пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 x ULN)

    7. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])

       • 2,5 х ВГН
    8. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN
    9. Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН
    10. Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73 м2 от Кокрофт-Голт
15. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче не позднее, чем за 7 дней до рандомизации. Женщины должны быть готовы немедленно уведомить исследователя, если они забеременеют в любой момент в течение испытательного периода. Они должны быть готовы использовать форму контрацепции для предотвращения беременности во время лечения.
16. Готовность и возможность предоставить письменное информированное согласие или получить от своего законного представителя согласие и разрешение на перенос и подотчетность медицинского страхования (HIPAA) для них, если они физически не могут подписать до выполнения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.
17. Наличие сведений о предшествующем плане лучевой терапии в формате цифровых изображений и коммуникаций в медицине (DICOM) желательно, но не обязательно для участия в исследовании.

Критерий исключения:

1. Любое предыдущее лечение рецидивирующей ГБМ.
2. Пациенты с подозрением или подтвержденным лучевым некрозом.
3. Известная мутация соматической опухоли в гене IDH1 или IDH2. Если это не было сделано ранее, секвенирование генов IDH1 и IDH2 не требуется для определения приемлемости испытания.
4. Известный дефект репарации ДНК зародышевой линии (дефицит репарации несоответствия, например, мутация POLE). Если это не было сделано ранее, секвенирование зародышевой линии не требуется для определения приемлемости испытания.
5. Пациенты, не подходящие для лечения бевацизумабом или ломустином, по мнению исследователя или медицинской бригады.
6. Пациенты, которым планируется любое дополнительное лечение при отсутствии рецидива или прогрессирования заболевания.
7. Лептоменингеальная болезнь, как ожидается, не будет охвачена хирургической резекцией.
8. История лечения имплантами из кармустина (Глиадель)
9. Предыдущая или одновременная терапия бевацизумабом для лечения опухоли. Для уменьшения отека разрешено использование бевацизумаба. Необходимо отказаться от бевацизумаба как минимум за 28 дней до операции.
10. Если бевацизумаб предварительно запланирован для адъювантной системной терапии, должны отсутствовать следующие противопоказания к применению бевацизумаба. (Примечание: при наличии любого из этих противопоказаний следует рассматривать использование ломустина в качестве системного средства. Если, по мнению лечащего врача, и бевацизумаб, и ломустин не подходят, пациент должен быть исключен).

11. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание Определяется следующим образом: недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (т. е. систолическое артериальное давление (САД) > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 90 мм рт. ст., несмотря на антигипертензивную терапию).

    1. История нарушения мозгового кровообращения (ЦОН) ≤ 180 дней.
    2. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия ≤ 180 дней.
    3. Легочная эмболия ≤180 дней

    4. Доказательства или история геморрагического диатеза (повышенный риск кровотечения, т. е. наследственная геморрагическая телеангиэктазия типа I или HHT-1) или коагулопатия при отсутствии терапевтических антикоагулянтов или любое кровотечение/кровотечение> степени 3

       • 28 дней до регистрации. Примечание. Пациенты, принимающие полные дозы антикоагулянтов, имеют право на участие в исследовании при условии, что пациент получал стабильную дозу в течение ≥14 дней.
12. Активная рана, серьезная или незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
13. Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса ≤ 180 дней до согласия.
14. Предшествующее или текущее лечение исследуемой или одобренной FDA системной терапией глиобластомы, отличной от внешнего лучевого облучения (протонного или фотонного), темозоломида (Temodar®) или полей для лечения опухолей (Optune®) (например, другие формы системной терапии, таргетные терапевтические средства). , иммунотерапия).
15. Чувствительность к материалам, полученным из крупного рогатого скота (коровы), включая продукты коллагена.
16. Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, исключаются из этого исследования.
17. Тяжелые инфекции ≤ 21 дня до подписания согласия, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии, вирусных инфекций (COVID-19 [коронавирусная болезнь 2019 г.], гепатит B или C, вирус иммунодефицита человека [ВИЧ]) или тяжелая пневмония.
18. Обширное хирургическое вмешательство ≤21 дня до хирургического вмешательства по протоколу или ожидаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в течение курса исследуемого лечения.
19. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую гипертензию (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.), несмотря на оптимальное медикаментозное лечение; инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до даты планируемой операции; артериальные тромботические или эмболические события, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки) или тромбоэмболия легочной артерии за 180 дней до запланированной даты операции, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ухудшить понимание или ограничить соблюдение требований исследования, включая способность выполнять нейрокогнитивные оценки опросники качества жизни, а также повторное обращение для последующего наблюдения
20. Любая сопутствующая терапия, которая, по мнению исследователя, может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого устройства.
21. Женщины, которые беременны или кормят грудью, исключаются из этого исследования.
22. Пациенты, которые испытали токсичность степени ≥ 3 (CTCAE v5) в результате предшествующего лечения глиобластомы, если только они не выздоровели в достаточной степени, о чем свидетельствует снижение степени до ≤2 или полное разрешение.