Terapia adiuvante post-operatoria con GammaTile + Terapia sistemica (PATHWAyS)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età pari o superiore a 18 anni. L'ammissibilità è limitata a questa fascia di età dato che la batteria di test neurocognitivi utilizzati in questo protocollo non è sviluppata o convalidata per l'uso in una popolazione più giovane.
2. Storia di un glioblastoma confermato istopatologicamente e molecolarmente, secondo i criteri del Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to Central Nervous System Tumor Taxonomy (c-IMPACT-NOW) ("glioma astrocitico diffuso, IDH-wildtype, con caratteristiche molecolari del glioblastoma, Organizzazione Mondiale della Sanità [WHO] grado IV"; ciò richiede la presenza di amplificazione dell'EGFR, guadagno dell'intero cromosoma 7 E perdita dell'intero cromosoma 10 o mutazione del promotore della trascrittasi inversa della telomerasi (TERT).
3. Pazienti per i quali il bevacizumab o la lomustina sono trattamenti sistemici ragionevoli dopo l'intervento chirurgico.
4. I pazienti eleggibili devono presentare una prima recidiva nota o sospetta di un GBM sopratentoriale a seguito di precedente TMZ e RT concomitanti di prima linea (ipofrazionamento consentito della precedente dose di RT ≥ 40 Gray [Gy] di una dose pianificata di 60 Gy) e almeno un ciclo di adiuvante TMZ. La RT deve essere conclusa >45 giorni prima dell'arruolamento e i più recenti trattamenti adiuvanti TMZ devono essere stati conclusi o terminati >10 giorni prima dell'arruolamento. Sono consentiti precedenti cicli di TMZ adiuvante fino a 12, precedenti campi di trattamento del tumore adiuvante (TTF) e precedenti dosi di radioterapia a fascio esterno (EBRT) tramite trattamenti con protoni o fotoni fino a 72 Gy equivalenti. Nota: questo include le recidive sottotentoriali di tumori che erano sopratentoriali alla diagnosi. Sono esclusi i tumori sottotentoriali alla diagnosi.

5. I tumori ammissibili sono definiti come segue:

   1. Sopratentoriale
   2. Una lesione misurabile bidimensionalmente di almeno 10 mm, visibile su due o più sezioni assiali distanti 5 mm.
   3. Il tumore preoperatorio (compreso il tumore potenziato e non potenziato) pianificato per la resezione di 60 mm2 o meno nella sezione trasversale massima.
   4. Tumore che, a parere del neurochirurgo arruolato, è suscettibile di tentata resezione totale grossolana (GTR). Biopsia diagnostica preventiva consentita.
   5. Posizionamento previsto di GammaTile (ovvero, l'aspetto più vicino del letto tumorale post resezione che dovrebbe ricevere il posizionamento di GammaTile) che è > 15 mm dal chiasma ottico o dal tronco cerebrale.
   6. La malattia multifocale potenziante è consentita se può essere completamente inclusa in un letto operatorio pur soddisfacendo il criterio a-e.
6. Capacità di completare una risonanza magnetica della testa con e senza mezzo di contrasto e una TC senza mezzo di contrasto.
7. Tutti i soggetti fluenti in inglese completeranno le valutazioni neurocognitive. I pazienti che non parlano correntemente l'inglese sono ammessi al processo ma non effettueranno test neurocognitivi poiché i dati comparativi sono disponibili solo dai test in lingua inglese.
8. Lo stato di metilazione dell'acido O-6-metilguanina-deossiribonucleico (DNA) metiltransferasi (MGMT) del tumore deve essere disponibile da qualsiasi precedente campione di tumore GBM; i risultati dei metodi utilizzati di routine per i test di metilazione MGMT (ad es. reazione a catena della polimerasi separata mutagenicamente [MSPCR] o reazione a catena della polimerasi quantitativa [PCR]) sono accettabili e i risultati possono provenire da un laboratorio locale o da un laboratorio centrale utilizzato da uno studio precedente.
9. Il sospetto di una sospetta recidiva del tumore si basa sull'imaging e/o su basi istologiche. Se l'imaging, almeno una scansione MRI con mezzo di contrasto ≤21 giorni prima della registrazione (al momento della randomizzazione) deve soddisfare i criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO).
10. Farmaci o trattamenti antitumorali sistemici o locali concomitanti, diversi da quelli di questo protocollo, sono vietati in questo studio in assenza di progressione.
11. I pazienti possono assumere una dose stabile o decrescente di steroidi per 1 settimana prima della risonanza magnetica di screening. Si incoraggia l'utilizzo della dose utile più bassa e del corso utile più breve.
12. Punteggio Karnofsky Performance Scale (KPS) ≥ 70 documentato entro ± 21 giorni dalla firma del consenso.
13. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) di <2 documentato ≤ 21 giorni dalla firma del consenso.

14. Risultati degli esami del sangue ≤ 21 giorni prima dell'intervento (possono essere rieseguiti prima dell'intervento):

    1. Leucociti ≥ 2.500/mm3
    2. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3
    3. Conta linfocitaria assoluta ≥ 800/mm3
    4. Piastrine ≥ 75.000/mm3
    5. Emoglobina ≥ 8 g/dL
    6. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (tuttavia, possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN)

    7. Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammica ossalacetica [SGOT])

       • 2,5 xULN
    8. Alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico piruvica sierica [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN
    9. Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
    10. Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 di Cockcroft-Gault
15. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo ≤7 giorni prima della randomizzazione. Le donne devono essere disposte a informare immediatamente lo sperimentatore se rimangono incinte in qualsiasi momento durante il periodo di prova. Devono essere disposti a utilizzare una forma di contraccezione per prevenire la gravidanza durante il trattamento.
16. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto o di chiedere al proprio rappresentante legalmente autorizzato di fornire il consenso e l'autorizzazione alla portabilità e responsabilità dell'assicurazione sanitaria (HIPAA) per loro se non sono fisicamente in grado di firmare prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio.
17. La disponibilità dei dettagli del piano di trattamento radioterapico precedente in formato DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine) è desiderata ma non richiesta per la partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi trattamento precedente per GBM ricorrente.
2. Pazienti con necrosi da radiazioni sospetta o confermata.
3. Mutazione tumorale somatica nota nel gene IDH1 o IDH2. Se non precedentemente completato, il sequenziamento dei geni IDH1 e IDH2 non è necessario per determinare l'idoneità allo studio.
4. Difetto di riparazione del DNA germinale noto (deficit di riparazione del mismatch, mutazione POLE, ad es.). Se non precedentemente completato, il sequenziamento della linea germinale non è necessario per determinare l'idoneità allo studio.
5. Pazienti non appropriati per il trattamento con bevacizumab o lomustina, secondo il parere dello sperimentatore o del team medico.
6. Pazienti per i quali è previsto un trattamento aggiuntivo in assenza di malattia ricorrente o progressiva.
7. Malattia leptomeningea non dovrebbe essere compresa dalla resezione chirurgica.
8. Storia del trattamento con impianti di carmustina (Gliadel)
9. Terapia con bevacizumab precedente o concomitante per il trattamento del tumore. L'uso di bevacizumab è consentito per ridurre l'edema. Deve essere fuori dal bevacizumab per almeno 28 giorni prima dell'intervento.
10. Se bevacizumab è pre-pianificato per il trattamento sistemico adiuvante, devono essere assenti le seguenti controindicazioni all'uso di bevacizumab. (Nota: se esiste una qualsiasi di queste controindicazioni, l'uso della lomustina deve essere considerato come agente sistemico. Se sia il bevacizumab che la lomustina sono inappropriati secondo il parere del medico curante, il paziente deve essere escluso).

11. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa Definita come segue: ipertensione non adeguatamente controllata (cioè pressione arteriosa sistolica (SBP) > 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) > 90 mm Hg nonostante la terapia antipertensiva).

    1. Storia di accidente cerebrovascolare (CVA) ≤ 180 giorni.
    2. Infarto del miocardio o angina instabile ≤ 180 giorni.
    3. Embolia polmonare ≤180 giorni

    4. Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica (rischio di sanguinamento maggiore del normale, cioè teleangectasia emorragica ereditaria di tipo I o HHT-1) o coagulopatia in assenza di terapia anticoagulante o qualsiasi evento di emorragia/sanguinamento > Grado 3

       • 28 giorni prima della registrazione. Nota: i pazienti con anticoagulanti a dose piena sono idonei a condizione che il paziente abbia assunto una dose stabile per ≥14 giorni.
12. Ferita attiva, ferita grave o che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata.
13. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale ≤ 180 giorni prima del consenso.
14. Trattamento precedente o in corso con una terapia sistemica sperimentale o approvata dalla FDA per il glioblastoma diversa dalla radiazione a fascio esterno (protone o fotone), temozolomide (Temodar®) o campi di trattamento del tumore (Optune®) (ad esempio, altre forme di terapia sistemica, terapie mirate , immunoterapia).
15. Sensibilità ai materiali di derivazione bovina (mucca) compresi i prodotti di collagene.
16. I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono esclusi da questo studio.
17. Infezioni gravi ≤ 21 giorni prima della firma del consenso, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, ricovero per complicanze di infezione, batteriemia, infezioni virali (COVID-19 [Corona Virus Disease 2019], epatite B o C, virus dell'immunodeficienza umana [HIV]) o polmonite grave.
18. Procedura di chirurgia maggiore ≤21 giorni prima dell'intervento chirurgico del protocollo o previsione della necessità di una procedura di chirurgia maggiore durante il corso del trattamento in studio.
19. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica >140 mm Hg o pressione arteriosa diastolica >90 mm Hg) nonostante una gestione medica ottimale; infarto miocardico meno di 6 mesi prima della data prevista per l'intervento chirurgico; eventi trombotici o embolici arteriosi, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori) o embolia polmonare 180 giorni prima della data prevista per l'intervento chirurgico, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero compromettere la comprensione o limitare la conformità ai requisiti dello studio, inclusa la capacità di completare le valutazioni neurocognitive e questionari sulla qualità della vita e ritorno per le cure di follow-up
20. Qualsiasi terapia concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del dispositivo in studio.
21. Le donne in gravidanza o allattamento sono escluse da questo studio.
22. Pazienti che hanno manifestato una tossicità di grado ≥ 3 (CTCAE v5) dal precedente trattamento con GBM, a meno che non si siano sufficientemente ripresi come evidenziato da un calo al grado ≤2 o abbiano una piena risoluzione.