Postoperative adjuvante Therapie mit GammaTile + systemischer Therapie (PATHWAyS)

Einschlusskriterien:

1. Patienten ab 18 Jahren. Die Teilnahmeberechtigung ist auf diese Altersgruppe beschränkt, da die in diesem Protokoll verwendeten neurokognitiven Tests nicht für die Verwendung in einer jüngeren Bevölkerung entwickelt oder validiert wurden.
2. Vorgeschichte eines histopathologisch und molekular bestätigten Glioblastoms gemäß den Kriterien des Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to Central Nervous System Tumor Taxonomy (c-IMPACT-NOW) („diffuses astrozytisches Gliom, IDH-Wildtyp, mit molekularen Merkmalen eines Glioblastoms“, Weltgesundheitsorganisation). [WHO] Grad IV“; dies erfordert das Vorhandensein einer EGFR-Amplifikation, einen Gewinn des gesamten Chromosoms 7 UND einen Verlust des gesamten Chromosoms 10 oder eine Mutation des Telomerase-Reverse-Transkriptase-Promotors (TERT).
3. Patienten, für die Bevacizumab oder Lomustin sinnvolle systemische Behandlungen nach einer Operation sind.
4. Geeignete Patienten müssen ein bekanntes oder vermutetes erstes Wiederauftreten eines supratentoriellen GBM nach vorheriger gleichzeitiger Erstlinienbehandlung mit TMZ und RT (zulässige Hypofraktionierung einer vorherigen RT-Dosis ≥ 40 Gray [Gy] einer geplanten 60 Gy-Dosis) und mindestens einem Zyklus davon erfahren Adjuvans TMZ. Die RT muss >45 Tage vor der Einschreibung abgeschlossen sein und die letzte(n) adjuvante(n) TMZ-Behandlung(en) müssen >10 Tage vor der Einschreibung abgeschlossen oder beendet worden sein. Vorherige adjuvante TMZ-Zyklen bis zu 12, vorherige adjuvante Tumorbehandlungsfelder (TTF) und vorherige Dosen der externen Strahlentherapie (EBRT) über Protonen- oder Photonenbehandlungen bis zu 72 Gy-Äquivalent sind zulässig. Hinweis: Hierzu zählen auch infratentorielle Rezidive von Tumoren, die zum Zeitpunkt der Diagnose supratentoriell waren. Tumoren, die zum Zeitpunkt der Diagnose infratentoriell waren, sind ausgeschlossen.

5. Geeignete Tumoren sind wie folgt definiert:

   1. Supratentorial
   2. Eine zweidimensional messbare Läsion von mindestens 10 mm, sichtbar auf zwei oder mehr axialen Schnitten im Abstand von 5 mm.
   3. Der präoperative Tumor (einschließlich verstärkter und nicht vergrößerter Tumoren) ist für eine Resektion mit einem maximalen Querschnitt von 60 mm2 oder weniger geplant.
   4. Tumor, der nach Ansicht des einschreibenden Neurochirurgen für den Versuch einer groben Totalresektion (GTR) geeignet ist. Eine vorherige diagnostische Biopsie ist zulässig.
   5. Voraussichtliche GammaTile-Platzierung (d. h. der nächstgelegene Aspekt des Tumorbetts nach der Resektion, der voraussichtlich eine GammaTile-Platzierung erhalten wird), der > 15 mm vom Chiasma opticum oder Hirnstamm entfernt ist.
   6. Eine multifokale verstärkende Erkrankung ist zulässig, wenn sie vollständig in einem Operationsbett erfasst werden kann und gleichzeitig die Kriterien a–e erfüllt.
6. Fähigkeit, eine MRT des Kopfes mit und ohne Kontrastmittel sowie eine kontrastfreie CT durchzuführen.
7. Alle Fächer, die fließend Englisch sprechen, absolvieren neurokognitive Bewertungen. Patienten, die nicht fließend Englisch sprechen, dürfen an der Studie teilnehmen, nehmen aber nicht an neurokognitiven Tests teil, da Vergleichsdaten nur aus Tests in englischer Sprache verfügbar sind.
8. Der Methylierungsstatus der O-6-Methylguanin-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Methyltransferase (MGMT) des Tumors muss aus jeder früheren GBM-Tumorprobe verfügbar sein; Ergebnisse routinemäßig verwendeter Methoden für MGMT-Methylierungstests (z. B. mutagenisch getrennte Polymerasekettenreaktion [MSPCR] oder quantitative Polymerasekettenreaktion [PCR]) sind akzeptabel und die Ergebnisse können von einem lokalen Labor oder einem Zentrallabor stammen, das in einer früheren Studie verwendet wurde.
9. Der Verdacht auf ein Tumorrezidiv besteht aus bildgebenden und/oder histologischen Gründen. Bei Bildgebung sollte mindestens ein kontrastmittelverstärkter MRT-Scan ≤21 Tage vor der Registrierung (zum Zeitpunkt der Randomisierung) den Kriterien der Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) entsprechen.
10. Begleitende systemische oder lokale Krebsmedikamente oder -behandlungen, die nicht in diesem Protokoll aufgeführt sind, sind in dieser Studie verboten, sofern keine Progression vorliegt.
11. Patienten können vor der Screening-MRT eine Woche lang eine stabile oder abnehmende Steroiddosis erhalten. Die Verwendung der niedrigsten nützlichen Dosis und des kürzesten nützlichen Verlaufs wird empfohlen.
12. Karnofsky Performance Scale (KPS)-Score von ≥ 70, dokumentiert innerhalb von ± 21 Tagen nach Unterzeichnung der Einwilligung.
13. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score (ECOG-PS) von <2 dokumentiert ≤ 21 Tage nach Unterzeichnung der Einwilligung.

14. Bluttestergebnisse ≤ 21 Tage vor der Operation (kann vor der Operation erneut durchgeführt werden):

    1. Leukozyten ≥ 2.500/mm3
    2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3
    3. Absolute Lymphozytenzahl ≥ 800/mm3
    4. Blutplättchen ≥ 75.000/mm3
    5. Hämoglobin ≥ 8 g/dl
    6. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es können jedoch auch Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit aufgenommen werden, deren Serumbilirubinspiegel ≤ 3 x ULN beträgt)

    7. Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])

       • 2,5 x ULN
    8. Alaninaminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN
    9. Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
    10. Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 von Cockcroft-Gault
15. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ≤7 Tage vor der Randomisierung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Frauen müssen bereit sein, den Prüfer sofort zu benachrichtigen, wenn sie zu irgendeinem Zeitpunkt während des Versuchszeitraums schwanger werden. Sie müssen bereit sein, während der Behandlung eine Form der Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.
16. Bereitschaft und Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben oder sich von ihrem gesetzlich bevollmächtigten Vertreter die Einwilligung und die HIPAA-Genehmigung (Health Insurance Portability and Accountability) erteilen zu lassen, wenn sie physisch nicht in der Lage sind, vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens zu unterschreiben.
17. Die Verfügbarkeit früherer Strahlentherapie-Behandlungsplandetails im DICOM-Format (Digital Imaging and Communications in Medicine) ist erwünscht, aber für die Studienteilnahme nicht erforderlich.

Ausschlusskriterien:

1. Jegliche frühere Behandlung von wiederkehrendem GBM.
2. Patienten mit vermuteter oder bestätigter Strahlennekrose.
3. Bekannte somatische Tumormutation im IDH1- oder IDH2-Gen. Sofern noch nicht abgeschlossen, ist die Sequenzierung der IDH1- und IDH2-Gene nicht erforderlich, um die Eignung für die Studie zu bestimmen.
4. Bekannter Keimbahn-DNA-Reparaturdefekt (Mismatch-Reparatur-Mangel, POLE-Mutation, z. B.). Sofern dies noch nicht geschehen ist, ist eine Keimbahnsequenzierung nicht erforderlich, um die Eignung für die Studie zu bestimmen.
5. Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des Ärzteteams für eine Behandlung mit Bevacizumab oder Lomustin nicht geeignet sind.
6. Patienten, für die eine zusätzliche Behandlung geplant ist, ohne dass eine rezidivierende oder fortschreitende Erkrankung vorliegt.
7. Es ist nicht zu erwarten, dass eine leptomeningeale Erkrankung durch die chirurgische Resektion abgedeckt wird.
8. Vorgeschichte der Behandlung mit Carmustin-Implantaten (Gliadel)
9. Vorherige oder gleichzeitige Bevacizumab-Therapie zur Behandlung von Tumoren. Zur Ödemreduktion ist der Einsatz von Bevacizumab zulässig. Vor der Operation muss Bevacizumab mindestens 28 Tage lang abgesetzt sein.
10. Wenn Bevacizumab vorab als adjuvante systemische Behandlung geplant ist, dürfen die folgenden Kontraindikationen für die Anwendung von Bevacizumab nicht vorliegen. (Hinweis: Wenn eine dieser Kontraindikationen vorliegt, muss die Verwendung von Lomustin als systemisches Mittel in Betracht gezogen werden. Wenn sowohl Bevacizumab als auch Lomustin nach Meinung des behandelnden Arztes ungeeignet sind, muss der Patient ausgeschlossen werden.

11. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wird wie folgt definiert: Unzureichend kontrollierte Hypertonie (d. h. systolischer Blutdruck (SBP) > 160 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) > 90 mm Hg trotz blutdrucksenkender Therapie).

    1. Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (CVA) ≤ 180 Tage.
    2. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris ≤ 180 Tage.
    3. Lungenembolie ≤180 Tage

    4. Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese (höheres Blutungsrisiko als normal, d. h. hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie Typ I oder HHT-1) oder Koagulopathie ohne therapeutische Antikoagulation oder ein Blutungs-/Blutungsereignis > Grad 3

       • 28 Tage vor der Anmeldung. Hinweis: Patienten mit Antikoagulanzien in voller Dosis sind berechtigt, sofern der Patient seit ≥ 14 Tagen eine stabile Dosis einnimmt.
12. Aktive Wunde, eine schwere oder nicht heilende Wunde, ein aktives Geschwür oder ein unbehandelter Knochenbruch.
13. Vorgeschichte einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses ≤ 180 Tage vor der Einwilligung.
14. Frühere oder aktuelle Behandlung mit einer in der Erprobung befindlichen oder von der FDA zugelassenen systemischen Therapie für Glioblastome mit Ausnahme externer Strahlenbestrahlung (Proton oder Photon), Temozolomid (Temodar®) oder Tumorbehandlungsgebieten (Optune®) (z. B. andere Formen systemischer Therapie, gezielte Therapeutika). , Immuntherapie).
15. Empfindlichkeit gegenüber aus Rindern (Kuh) gewonnenen Materialien, einschließlich Kollagenprodukten.
16. Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen, sind von dieser Studie ausgeschlossen.
17. Schwere Infektionen ≤ 21 Tage vor der Unterzeichnung der Einwilligung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie, Virusinfektionen (COVID-19 [Coronavirus-Krankheit 2019], Hepatitis B oder C, Humanes Immundefizienzvirus [HIV]) oder schwere Lungenentzündung.
18. Größerer chirurgischer Eingriff ≤21 Tage vor der protokollierten Operation oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studienbehandlung.
19. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 140 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg), trotz optimaler medizinischer Behandlung; Herzinfarkt weniger als 6 Monate vor dem geplanten Operationstermin; arterielle thrombotische oder embolische Ereignisse, wie z. B. ein zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle) oder Lungenembolie 180 Tage vor dem geplanten Operationstermin, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die das Verständnis beeinträchtigen oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, einschließlich der Fähigkeit, neurokognitive Untersuchungen durchzuführen und Fragebögen zur Lebensqualität sowie Rückkehr zur Nachsorge
20. Jede begleitende Therapie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Sicherheit oder Wirksamkeit des Studiengeräts beeinträchtigen würde.
21. Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen.
22. Patienten, bei denen aufgrund einer früheren GBM-Behandlung eine Toxizität vom Grad ≥ 3 (CTCAE v5) aufgetreten ist, es sei denn, sie haben sich ausreichend erholt, was durch einen Abfall auf Grad ≤ 2 nachgewiesen wird, oder sie haben sich vollständig erholt.