Leikkauksen jälkeinen adjuvanttiterapia, jossa GammaTile + systeeminen hoito (PATHWAyS)

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat. Kelpoisuus on rajoitettu tähän ikäryhmään, koska tässä protokollassa käytettyjä neurokognitiivisia testejä ei ole kehitetty tai validoitu käytettäväksi nuoremmassa väestössä.
2. Histopatologisesti ja molekulaarisesti vahvistetun glioblastooman historia konsortiota kohden keskushermoston kasvainten taksonomian (c-IMPACT-NOW) -kriteerien molekyyli- ja käytännöllisistä lähestymistavoista tiedottamiseksi ("diffuusi astrosyyttinen gliooma, IDH-villityyppi, glioblastooman molekyylipiirteillä, Maailman terveysjärjestö [WHO] luokka IV"; tämä edellyttää EGFR:n monistumista, koko kromosomin 7 vahvistusta JA koko kromosomin 10 menetystä tai telomeraasin käänteiskopioijaentsyymin (TERT) promoottorimutaatiota.
3. Potilaat, joille bevasitsumabi tai lomustiini ovat kohtuullisia systeemisiä hoitoja leikkauksen jälkeen.
4. Tukikelpoisilla potilailla on oltava tunnettu tai epäilty supratentoriaalinen GBM:n ensimmäinen uusiutuminen aikaisemman ensilinjan samanaikaisen TMZ:n ja RT:n jälkeen (aikaisemman RT-annoksen sallittu hypofraktiointi ≥ 40 Gray [Gy] suunnitellusta 60 Gy:n annoksesta) ja vähintään yksi hoitojakso adjuvantti TMZ. RT-hoidon on oltava päättynyt > 45 päivää ennen ilmoittautumista, ja viimeisimmän TMZ-adjuvanttihoidon on oltava päättynyt tai lopetettu > 10 päivää ennen ilmoittautumista. Aiemmat adjuvantti-TMZ-syklit enintään 12, aiemmat adjuvanttituumorihoitokentät (TTF) ja aikaisemmat ulkoisen sädehoidon (EBRT) annokset protoni- tai fotonihoidolla 72 Gy:ään asti ovat sallittuja. Huomautus: Tämä sisältää sellaisten kasvainten infratentoriaaliset uusiutumiset, jotka olivat diagnoosin yhteydessä supratentoriaalisia. Kasvaimet, jotka olivat diagnoosin yhteydessä infratentoriaalisia, suljetaan pois.

5. Tukikelpoiset kasvaimet määritellään seuraavasti:

   1. Supratentoriaalinen
   2. Kaksiulotteisesti mitattava vähintään 10 mm:n leesio, joka näkyy kahdessa tai useammassa aksiaalisessa viipaleessa, jotka ovat 5 mm:n päässä toisistaan.
   3. Leikkausta edeltävä kasvain (mukaan lukien lisääntynyt ja tehostamaton kasvain), joka on suunniteltu resektioon ja jonka enimmäispoikkileikkaus on 60 mm2 tai pienempi.
   4. Kasvain, joka ilmoittautuneen neurokirurgin mielestä on alttiina bruttokokoresektioyritykselle (GTR). Aiempi diagnostinen biopsia sallittu.
   5. Odotettu GammaTile-sijoitus (eli resektion jälkeisen kasvainkerroksen lähin osa, jonka odotetaan saavan GammaTile-sijoituksen), joka on > 15 mm optisesta kiasmasta tai aivorungosta.
   6. Multifokaalinen tehostava sairaus on sallittu, jos se voidaan täysin peittää yhdessä leikkaussängyssä kriteerit a-e täyttyessä.
6. Kyky suorittaa pään magneettikuvaus kontrastilla ja ilman sekä varjomaton TT.
7. Kaikki sujuvasti englantia puhuvat aiheet suorittavat neurokognitiiviset arvioinnit. Potilaat, jotka eivät osaa sujuvasti englantia, pääsevät kokeeseen, mutta he eivät ota neurokognitiivisia testejä, koska vertailutietoa on saatavilla vain englanninkielisistä testeistä.
8. Tuumorin O-6-metyyliguaniini-deoksiribonukleiinihapon (DNA) metyylitransferaasin (MGMT) metylaatiotilan on oltava saatavilla kaikista aiemmista GBM-kasvainnäytteestä; MGMT-metylaatiotestaukseen rutiininomaisesti käytettyjen menetelmien (esim. mutageenisesti erotetun polymeraasiketjureaktion [MSPCR] tai kvantitatiivisen polymeraasiketjureaktion [PCR]) tulokset ovat hyväksyttäviä, ja tulokset voivat olla peräisin paikallisesta laboratoriosta tai aiemman tutkimuksen käyttämästä keskuslaboratoriosta.
9. Epäily tuumorin uusiutumisesta perustuu kuvantamiseen ja/tai histologisiin syihin. Jos kuvataan, vähintään 21 päivää ennen rekisteröintiä (satunnaistamisen yhteydessä) tehdyn kontrastitehosteisen MRI-skannauksen tulee täyttää vasteen arvioinnin neuroonkologiassa (RANO) kriteerit.
10. Samanaikaiset systeemiset tai paikalliset syövän vastaiset lääkkeet tai hoidot, muut kuin tässä protokollassa mainitut, ovat kiellettyjä tässä tutkimuksessa, jos etenemistä ei tapahdu.
11. Potilaat voivat olla vakaalla tai alenevalla steroidiannoksella viikon ajan ennen seulonta-magneettikuvausta. Pienimmän hyödyllisen annoksen ja lyhimmän hyödyllisen kurssin käyttöä suositellaan.
12. Karnofsky Performance Scale (KPS) -pistemäärä ≥ 70 dokumentoitu ± 21 päivän kuluessa suostumuksen allekirjoittamisesta.
13. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score (ECOG-PS) <2 dokumentoitu ≤ 21 päivää suostumuksen allekirjoittamisesta.

14. Verikoetulokset ≤ 21 päivää ennen leikkausta (voidaan tehdä uudelleen ennen leikkausta):

    1. Leukosyytit ≥ 2500/mm3
    2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mm3
    3. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 800/mm3
    4. Verihiutaleet ≥ 75 000/mm3
    5. Hemoglobiini ≥ 8 g/dl
    6. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on ≤ 3 x ULN, voidaan kuitenkin ottaa mukaan)

    7. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkahappotransaminaasi [SGOT])

       • 2,5 x ULN
    8. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN
    9. Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN
    10. Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min/1,73 m2 Cockcroft-Gaultilta
15. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti ≤7 päivää ennen satunnaistamista. Naisten on oltava valmiita ilmoittamaan tutkijalle välittömästi, jos he tulevat raskaaksi milloin tahansa koeajan aikana. Heidän on oltava valmiita käyttämään jonkinlaista ehkäisyä raskauden estämiseksi hoidon aikana.
16. Halu ja kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus tai saada heidän laillisesti valtuutettu edustajansa antamaan heille suostumus ja sairausvakuutuksen siirrettävyyden ja vastuun (HIPAA) valtuutus, jos he eivät fyysisesti pysty allekirjoittamaan ennen minkään tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista.
17. Aiemman sädehoitosuunnitelman yksityiskohtien saatavuus Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM) -muodossa on toivottavaa, mutta ei pakollista tutkimukseen osallistumiseen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa aikaisempi hoito toistuvan GBM:n vuoksi.
2. Potilaat, joilla on epäilty tai vahvistettu säteilynekroosi.
3. Tunnettu somaattinen kasvainmutaatio IDH1- tai IDH2-geenissä. Jos sitä ei ole aiemmin suoritettu, IDH1- ja IDH2-geenien sekvensointia ei vaadita kokeen kelpoisuuden määrittämiseksi.
4. Tunnettu ituradan DNA-korjausvika (esim. epäsopivuuskorjauspuutos, POLE-mutaatio). Jos sitä ei ole aiemmin suoritettu, ituradan sekvensointia ei vaadita kokeen kelpoisuuden määrittämiseksi.
5. Potilaat, jotka eivät sovi bevasitsumabi- tai lomustiinihoitoon tutkijan tai lääketieteellisen ryhmän mielestä.
6. Potilaat, joille suunnitellaan lisähoitoa toistuvan tai etenevän sairauden puuttuessa.
7. Leptomeningeaalinen sairaus, jota ei odoteta kattavan kirurgisella resektiolla.
8. Aiempi hoito karmustiini-implantteilla (Gliadel)
9. Aiempi tai samanaikainen bevasitsumabihoito kasvaimen hoitoon. Bevasitsumabin käyttö on sallittu turvotuksen vähentämiseksi. Bevasitsumabia ei saa käyttää vähintään 28 päivää ennen leikkausta.
10. Jos bevasitsumabille suunnitellaan etukäteen systeemistä adjuvanttihoitoa, seuraavat bevasitsumabin käytön vasta-aiheet on poissa. (Huomaa: Jos jokin näistä vasta-aiheista on olemassa, lomustiinin käyttöä on pidettävä systeemisenä aineena. Jos sekä bevasitsumabi että lomustiini eivät sovi hoitavan lääkärin mielestä, potilas on suljettava pois).

11. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus Määritelty seuraavasti: Riittämättömästi hallittu verenpainetauti (eli systolinen verenpaine (SBP) > 160 mm Hg ja/tai diastolinen verenpaine (DBP) > 90 mm Hg verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta.

    1. Aivoverenkiertohäiriö (CVA) ≤ 180 päivää.
    2. Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris ≤ 180 päivää.
    3. Keuhkoembolia ≤180 päivää

    4. Todisteet tai historia verenvuotodiateesista (normaalia suurempi verenvuodon riski, eli perinnöllinen hemorraginen telangiektasia tyyppi I tai HHT-1) tai koagulopatia ilman terapeuttista antikoagulaatiota tai verenvuototapahtumia > aste 3

       • 28 päivää ennen ilmoittautumista. Huomautus: Potilaat, joilla on täysi annos antikoagulanttia, ovat kelvollisia, jos potilas on ollut vakaalla annoksella ≥14 päivää.
12. Aktiivinen haava, vakava tai parantumaton haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma.
13. Anamneesissa vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen absessi ≤ 180 päivää ennen suostumuksen antamista.
14. Aiempi tai meneillään oleva hoito tutkittavalla tai FDA:n hyväksymällä systeemisellä hoidolla glioblastooman muuhun kuin ulkoiseen sädesäteilyyn (protoni tai fotoni), temotsolomidi (Temodar®) tai kasvainhoitoalueisiin (Optune®) (esim. muut systeemisen hoidon muodot, kohdennetut lääkkeet , immunoterapia).
15. Herkkyys nautaeläimistä (lehmistä) johdetuille materiaaleille, mukaan lukien kollageenituotteet.
16. Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito saattaa häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, suljetaan pois tästä tutkimuksesta.
17. Vaikeat infektiot ≤ 21 päivää ennen suostumuksen allekirjoittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektiokomplikaatioiden, bakteremian, virusinfektioiden vuoksi (COVID-19 [Corona Virus Disease 2019], B- tai C-hepatiitti, ihmisen immuunikatovirus [HIV]) tai vaikea keuhkokuume.
18. Suuri kirurginen toimenpide ≤ 21 päivää ennen protokollaleikkausta tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimushoidon aikana.
19. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon verenpainetauti (systolinen verenpaine > 140 mm Hg tai diastolinen verenpaine > 90 mm Hg) optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta; sydäninfarkti alle 6 kuukautta ennen suunniteltua leikkauspäivää; valtimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset) tai keuhkoembolia 180 päivää ennen suunniteltua leikkauspäivää, tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka heikentäisivät ymmärrystä tai rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista, mukaan lukien kyky suorittaa neurokognitiivisia arviointeja elämänlaatukyselyt ja paluu jatkohoitoon
20. Mikä tahansa samanaikainen hoito, joka tutkijan mielestä häiritsisi tutkimuslaitteen turvallisuuden tai tehon arviointia.
21. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät, suljetaan pois tästä tutkimuksesta.
22. Potilaat, joilla on ollut ≥ 3 toksisuutta (CTCAE v5) aikaisemmasta GBM-hoidosta, elleivät he ole toipuneet riittävästi, mikä on osoituksena asteesta ≤2, tai heillä on täydellinen erotuskyky.