Postoperativ adjuvant terapi m/wo GammaTile + systemisk terapi (PATHWAyS)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter fra 18 år og oppover. Kvalifisering er begrenset til denne aldersgruppen gitt at batteriet av nevrokognitive tester brukt i denne protokollen ikke er utviklet eller validert for bruk i en yngre befolkning.
2. Historie om et histopatologisk og molekylært bekreftet glioblastom, per konsortium for å informere molekylære og praktiske tilnærminger til sentralnervesystemtumortaksonomi (c-IMPACT-NOW) kriterier ("diffust astrocytisk gliom, IDH-villtype, med molekylære trekk ved glioblastom, Verdens helseorganisasjon [WHO] grad IV"; dette krever tilstedeværelse av amplifikasjon av EGFR, hel kromosom 7 forsterkning OG tap av hele kromosom 10, eller telomerase revers transkriptase (TERT) promotormutasjon.
3. Pasienter der bevacizumab eller lomustin er rimelige systemiske behandlinger etter kirurgi.
4. Kvalifiserte pasienter må oppleve et kjent eller mistenkt første tilbakefall av en supratentoriell GBM etter tidligere førstelinje samtidig TMZ og RT (tillatt hypofraksjonering av tidligere RT-dose ≥ 40 Grå [Gy] av en planlagt 60 Gy-dose) og minst én syklus av adjuvans TMZ. RT må ha avsluttet >45 dager før påmelding, og siste adjuvante TMZ-behandling(er) må være avsluttet eller avsluttet >10 dager før påmelding. Tidligere adjuvante TMZ-sykluser opptil 12, tidligere adjuvant tumor-treating fields (TTF) og tidligere External Beam Radiotherapy (EBRT) doser via proton- eller fotonbehandlinger opp til 72 Gy-ekvivalenter er tillatt. Merk: Dette inkluderer infratentorielle tilbakefall av svulster som var supratentorielle ved diagnosen. Svulster som var infratentorielle ved diagnose er ekskludert.

5. Kvalifiserte svulster er definert som følgende:

   1. Supratentorial
   2. En todimensjonalt målbar lesjon på minst 10 mm, synlig på to eller flere aksiale skiver 5 mm fra hverandre.
   3. Den preoperative svulsten (inkludert forsterket og uforsterket svulst) planlagt for reseksjon som er 60 mm2 eller mindre i maksimalt tverrsnitt.
   4. Tumor som etter den innmeldte nevrokirurgen er mottakelig for forsøk på grov total reseksjon (GTR). Forutgående diagnostisk biopsi tillatt.
   5. Forventet GammaTile-plassering (dvs. det nærmeste aspektet av tumorseng etter reseksjon som forventes å motta GammaTile-plassering) som er > 15 mm fra den optiske chiasmen eller hjernestammen.
   6. Multifokal forsterkende sykdom er tillatt hvis den kan dekkes fullt ut i en operativ seng mens den oppfyller kriteriet a-e.
6. Evne til å gjennomføre en MR av hodet med og uten kontrast, og en kontrastfri CT.
7. Alle fag som snakker flytende engelsk vil gjennomføre nevrokognitive evalueringer. Pasienter som ikke behersker engelsk er tillatt på prøve, men vil ikke ta nevrokognitive tester, da sammenlignende data kun er tilgjengelig fra tester på engelsk.
8. Tumor O-6-metylguanin-deoksyribonukleinsyre (DNA) metyltransferase (MGMT) metyleringsstatus må være tilgjengelig fra tidligere GBM-svulstprøver; resultater av rutinemessig brukte metoder for MGMT-metyleringstesting (f.eks. mutagenisk separert polymerasekjedereaksjon [MSPCR] eller kvantitativ polymerasekjedereaksjon [PCR]) er akseptable og resultatene kan være fra et lokalt laboratorium eller sentralt laboratorium brukt av en tidligere studie.
9. Mistanke om mistanke om residiv av svulsten er på bildediagnostikk og/eller histologisk grunnlag. Ved bildediagnostikk bør minst en kontrastforsterket MR-skanning ≤21 dager før registrering (på randomiseringstidspunktet) oppfylle kriteriene Respons Assessment in Neuro-Oncology (RANO).
10. Samtidig systemiske eller lokale anti-kreftmedisiner eller -behandlinger, andre enn de som er angitt i denne protokollen, er forbudt i denne studien i fravær av progresjon.
11. Pasienter kan være på en stabil eller avtagende dose av steroider i 1 uke før screening MR. Bruk av laveste nyttige dose og korteste nyttige kurs oppfordres.
12. Karnofsky Performance Scale (KPS)-score på ≥ 70 dokumentert innen ± 21 dager etter signering av samtykke.
13. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score (ECOG-PS) på <2 dokumentert ≤ 21 dager etter signering av samtykke.

14. Blodprøveresultater ≤ 21 dager før operasjonen (kan kjøres på nytt før operasjonen):

    1. Leukocytter ≥ 2500/mm3
    2. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3
    3. Absolutt antall lymfocytter ≥ 800/mm3
    4. Blodplater ≥ 75 000/mm3
    5. Hemoglobin ≥ 8 g/dL
    6. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (men pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 x ULN kan inkluderes)

    7. Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])

       • 2,5 x ULN
    8. Alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruevetransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN
    9. Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
    10. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 av Cockcroft-Gault
15. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest ≤7 dager før randomisering. Kvinner må være villige til å varsle etterforskeren umiddelbart hvis de blir gravide når som helst i løpet av prøveperioden. De må være villige til å bruke en form for prevensjon for å forhindre graviditet under behandlingen.
16. Vilje og evne til å gi skriftlig informert samtykke eller få deres juridisk autoriserte representant til å gi samtykke og Health Insurance Portability and Accountability (HIPAA) autorisasjon for dem hvis de fysisk ikke er i stand til å signere før de utfører en studierelatert prosedyre.
17. Tilgjengelighet av tidligere strålebehandlingsplandetaljer i Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM)-format er ønskelig, men ikke nødvendig for studiedeltakelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Eventuell tidligere behandling for tilbakevendende GBM.
2. Pasienter med mistenkt eller bekreftet strålenekrose.
3. Kjent somatisk tumormutasjon i IDH1- eller IDH2-genet. Hvis den ikke tidligere er fullført, er sekvensering av IDH1- og IDH2-genene ikke nødvendig for å avgjøre prøvekvalifisering.
4. Kjent kimlinje DNA reparasjonsdefekt (mismatch reparasjonsmangel, POLE mutasjon, f.eks.). Hvis den ikke tidligere er fullført, er ikke kimlinjesekvensering nødvendig for å avgjøre prøvekvalifisering.
5. Pasienter som ikke er egnet for behandling med bevacizumab eller lomustin, etter etterforskerens eller det medisinske teamets oppfatning.
6. Pasienter som det er planlagt ytterligere behandling for i fravær av tilbakevendende eller progressiv sykdom.
7. Leptomeningeal sykdom forventes ikke å være omfattet av kirurgisk reseksjon.
8. Historie om behandling med karmustinimplantater (Gliadel)
9. Tidligere eller samtidig behandling med bevacizumab for behandling av tumor. Bruk av bevacizumab er tillatt for å redusere ødem. Må være fri for bevacizumab i minst 28 dager før operasjonen.
10. Hvis bevacizumab er forhåndsplanlagt for adjuvant systemisk behandling, må følgende kontraindikasjoner for bruk av bevacizumab være fraværende. (Merk: Hvis noen av disse kontraindikasjonene eksisterer, må bruk av lomustin betraktes som det systemiske middelet. Hvis både bevacizumab og lomustin er upassende etter den behandlende legens oppfatning, må pasienten ekskluderes).

11. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom Definert som følger: Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (dvs. systolisk blodtrykk (SBP) > 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) > 90 mm Hg til tross for antihypertensiv behandling).

    1. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA) ≤ 180 dager.
    2. Hjerteinfarkt eller ustabil angina ≤ 180 dager.
    3. Lungeemboli ≤180 dager

    4. Bevis eller historie med blødende diatese (større enn normal risiko for blødning, dvs. arvelig hemorragisk telangiectasia type I eller HHT-1) eller koagulopati i fravær av terapeutisk antikoagulasjon eller enhver blødning/blødningshendelse > grad 3

       • 28 dager før registrering. Merk: Pasienter med full dose antikoagulantia er kvalifisert forutsatt at pasienten har vært på en stabil dose i ≥14 dager.
12. Aktivt sår, et alvorlig eller ikke-helende sår, et aktivt sår eller ubehandlet benbrudd.
13. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess ≤ 180 dager før samtykke.
14. Tidligere eller nåværende behandling med en undersøkelses- eller FDA-godkjent systemisk terapi for glioblastom annet enn ekstern strålestråling (proton eller foton), temozolomid (Temodar®) eller tumorbehandlingsfelt (Optune®) (f.eks. andre former for systemisk terapi, målrettet terapi , immunterapi).
15. Følsomhet for bovine (ku) avledede materialer inkludert kollagenprodukter.
16. Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, ekskluderes fra denne studien.
17. Alvorlige infeksjoner ≤ 21 dager før samtykke signeres, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi, virusinfeksjoner (COVID-19 [Corona Virus Disease 2019], Hepatitt B eller C, Human Immunodeficiency Virus [HIV]) eller alvorlig lungebetennelse.
18. Større kirurgisk prosedyre ≤21 dager før protokolloperasjon eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studiebehandlingen.
19. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >140 mm Hg eller diastolisk blodtrykk >90 mm Hg) til tross for optimal medisinsk behandling; hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før planlagt operasjonsdato; arterielle trombotiske eller emboliske hendelser, slik som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall) eller lungeemboli 180 dager før planlagt operasjonsdato, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil svekke forståelsen eller begrense etterlevelsen av studiekrav, inkludert evnen til å fullføre nevrokognitive vurderinger og livskvalitetsspørreskjemaer, og retur for oppfølging
20. Enhver samtidig behandling som, etter utforskerens mening, ville forstyrre evalueringen av sikkerheten eller effekten av studieutstyret.
21. Kvinner som er gravide eller ammer er ekskludert fra denne studien.
22. Pasienter som opplevde en toksisitet på grad ≥ 3 (CTCAE v5) fra tidligere GBM-behandling, med mindre de har kommet seg tilstrekkelig som bevist ved et fall til grad ≤2 eller har full oppløsning.