Pemigatinib v kombinaci s inhibitorem PD-1 u neresekovatelného nebo metastatického intrahepatálního cholangiokarcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Lokální pokročilý, recidivující nebo metastazující cholangiokarcinom potvrzený histologií nebo cytologií a posouzený jako neresekovatelný zobrazením a klinickou diagnózou;
2. v minulosti se jim nedostalo systematické léčby;
3. Existence fúze/přeskupení FGFR2 byla potvrzena detekcí genu;
4. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let;
5. Podle RECIST v1.1 existuje alespoň jedna měřitelná cílová léze. A cílová léze nebyla lokálně ošetřena;
6. Během 4 týdnů před prvním použitím studovaného léku nebyla podána žádná jiná protinádorová léčba;
7. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů;
8. Skóre fyzické kondice (PS) skupiny Eastern Oncology Collaboration (ECOG) 0-1;
9. Mít dostatečnou funkční rezervu orgánů a kostní dřeně, která je definována následovně: (1)Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/L Počet krevních destiček (PLT) ≥ 80 × 109/L Obsah hemoglobinu (HGB) ≥ 9,0 g/ dl. G-CSF, GM-CSF, infuze červených krvinek a infuze krevních destiček nebyly použity během 14 dnů před vyšetřením; (2)Požadavek na funkci jater u pacientů bez jaterních metastáz: celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN; Požadavky pro pacienty s jaterními metastázami nebo intrahepatálním cholangiokarcinomem: sérový TBIL ≤ 1,5 × ULN; ALT a AST ≤ 5 × ULN; (3) Renální funkce: rychlost clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroftova/výchozího vzorce): žena: CrCl=(0,85 × (140 – věk) × (hmotnost)/(72 × sérový kreatinin (mg) /dl), muž: CrCl=(140 věk) × (hmotnost)/(72 × Sérový kreatinin (mg/dl); (4) Dostatečná funkce koagulace krve, definovaná jako mezinárodní standardizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT ) ≤ 1,5 násobek ULN; Pokud subjekt dostává antikoagulační léčbu, je to přijatelné, pokud je PT v rozsahu antikoagulačních léků;
10. Ženy v reprodukčním věku nebo muži se sexuálními partnerkami v reprodukčním věku musí používat účinná antikoncepční opatření během celého období léčby a 6 měsíců po období léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Dříve dostávali léčbu selektivními inhibitory FGFR, s výjimkou pan target inhibitorů, jako jsou Anlotinib a Lenvatinib
2. Přijaté imunosupresivní léky během 4 týdnů před prvním podáním zkušební léčby, s výjimkou lokálních glukokortikoidů nebo systémových glukokortikoidů ve fyziologické dávce nosním sprejem, inhalací nebo jinými prostředky (tj. ne více než 10 mg/den prednisonu nebo jiných glukokortikoidů v ekvivalentní dávce).
3. Obdrželi živou atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před prvním podáním zkušební léčby nebo během období studie.
4. 4 týdny před prvním podáním zkušební léčby dostávali jakoukoli jinou léčbu studovaným lékem nebo se účastnili intervenčního klinického výzkumu;
5. Před prvním podáním zkušební léčby se vyskytla toxicita způsobená předchozí protinádorovou léčbou, která nebyla obnovena na úroveň 0 nebo 1 Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky 5.0 Národního institutu pro rakovinu (NCI CTCAE verze 5.0) (kromě alopecie , neklinicky významné laboratorní abnormality a asymptomatické laboratorní abnormality).
6. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze v posledních 2 letech (pacienti s vitiligem, kteří nepotřebují systematickou léčbu, psoriázou, alopecií nebo Gravesovou chorobou v posledních 2 letech, hypotyreózou, kteří potřebují pouze substituci hormonů štítné žlázy terapie a diabetes typu I, kteří potřebují pouze substituční léčbu inzulínem).
7. Známá anamnéza primární imunodeficience.
8. Je známo, že má aktivní plicní tuberkulózu.
9. Známé Symptomatické metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitida. U pacientů s mozkovými metastázami, kteří byli léčeni v minulosti, pokud je jejich stav stabilizovaný (nejméně 4 týdny před prvním podáním zkušební léčby nebyly nalezeny žádné známky pokroku na zobrazování) a opakované zobrazovací vyšetření prokazuje, že neexistují žádné důkazy nových mozkových metastáz nebo zvětšení původního ložiska mozkových metastáz a nepotřebují léčbu steroidy alespoň 14 dní před prvním podáním zkušební léčby, mohou se studie zúčastnit. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, bez ohledu na její klinickou stabilitu by měla být vyloučena.
10. Zdravotní anamnéza jiných primárních maligních nádorů, s výjimkou: (1)zhoubných nádorů, které zcela ustoupily po dobu alespoň 5 let před zařazením a nevyžadují jinou léčbu během období studie; (2) Plně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo maligní lentigo bez známek recidivy onemocnění; (3)Plně léčený karcinom in situ bez známek recidivy onemocnění.
11. Během těhotenství nebo kojení.
12. Známá historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných buněk.
13. Následující abnormální laboratorní parametry: (1) Sérový fosfát > ULN a zkoušející považován za klinicky významné; (2) Sérový vápník > ULN, nebo když sérový albumin překročí normální rozmezí, překročí korigovaná koncentrace vápníku v sérovém albuminu normální horní limit.
14. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo potvrzený pozitivní výsledek imunitního testu.
15. Známé aktivní závažné infekce nebo špatně klinicky kontrolované infekce.
16. Pleurální tekutina, ascites nebo perikardiální výpotek se zjevnými klinickými příznaky a vyžadující drenáž.
17. Pacienti s akutní nebo chronickou aktivní hepatitidou B nebo hepatitidou C, jejichž DNA viru hepatitidy B (HBV) >2000 IU/ml nebo 10^4 kopií/ml, nebo RNA viru hepatitidy C (HCV) >10^3 kopií/ml, nebo Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a protilátka proti HCV byly oba pozitivní. Pokud lze po nukleotidové antivirové léčbě snížit laboratorní parametry na nižší než výše uvedené standardy, může být pacient zařazen.
18. Klinicky významná nebo nekontrolovaná srdeční onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu během 6 měsíců před prvním podáním zkušební léčby, městnavého srdečního selhání III/IV podle New York Heart Association (NYHA) a nekontrolované arytmie (jedinci s kardiostimulátorem nebo síní lze zapsat fibrilaci s dobře kontrolovanou srdeční frekvencí).
19. Existují změny EKG nebo anamnéza, které výzkumníci považují za klinicky významné; Pro screeningové subjekty s intervalem QTcF > 480 ms a blokem vnitřního vedení (interval QRS > 120 ms) lze interval JTc použít k nahrazení intervalu QTc poté, co byl schválen sponzorem (pokud ano, musí být JTc ≤ 340 ms).
20. Nekontrolovaná hypertenze, systolický tlak >160 mmHg nebo diastolický tlak >100 mmHg po optimální lékařské léčbě, hypertenzní krizi nebo anamnéze hypertenzní encefalopatie.
21. Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo Child-Pugh B nebo závažnější cirhóza.
22. Pacienti s intersticiálním onemocněním plic.
23. Velký chirurgický výkon (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) byl proveden během 4 týdnů před prvním podáním zkušební léčby, nebo se očekávalo, že bude během studijní léčby proveden velký chirurgický zákrok.
24. Před zahájením léčby nebyla toxicita a/nebo komplikace velkého chirurgického zákroku plně obnoveny.
25. Těhotné nebo kojící ženy nebo subjekty, u kterých se očekává, že budou březí nebo porodí během období studie od následného screeningu do dokončení následného sledování bezpečnosti (muži do 90 dnů po posledním podání zkušební léčby) .
26. Podstoupili radioterapii během 4 týdnů před prvním podáním zkušební léčby. Toxicita související s radioterapií u subjektu musí být plně obnovena a není vyžadována žádná léčba kortikosteroidy. Je potvrzeno, že radiační pneumonie je vyloučena. U paliativní radioterapie u nemocí jiných než CNS je povolena 2týdenní vymývací lhůta.
27. Porucha metabolismu vápníku a fosforu v anamnéze nebo nerovnováha systémového metabolismu elektrolytů s ektopickou kalcifikací měkkých tkání (kromě kalcifikace měkkých tkání jako je kůže, ledviny, šlachy nebo cévy bez systémové nerovnováhy metabolismu elektrolytů způsobená úrazem, nemocí, vyšším věkem) a další důvody).
28. Onemocnění rohovky nebo sítnice s klinickým významem potvrzeným oftalmologickým vyšetřením.
29. Přijímaný jakýkoli silný inhibitor nebo induktor CYP3A4 byl použit 14 dní nebo během 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před prvním podáním zkušební léčby. Ketokonazol je povolen pro vnější použití.
30. Známá alergická reakce na pemigatinib nebo pomocné látky studovaného léku pemigatinib.
31. Známá přecitlivělost na jakoukoli monoklonální protilátku.
32. Zkoušející se domníval, že subjekt nemohl dodržet administrativní opatření a hodnocení studie.
33. Nerozumíte nebo nechcete podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF).
34. Nemůžete nebo nechcete spolknout pemigatinib nebo trpíte závažnými onemocněními trávicího systému, které mohou narušovat absorpci, metabolismus nebo vylučování.
35. Známá anamnéza nedostatku vitaminu D a potřeba doplnit vitamin D nad rámec fyziologického dávkování (kromě doplňků stravy s vitaminem D).
36. Jiná akutní nebo chronická onemocnění, duševní onemocnění nebo abnormální laboratorní parametry, které mohou vést k následujícím výsledkům: zvyšují riziko související s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo narušují interpretaci výsledků studie a pacient je uveden jako nezpůsobilí k účasti ve studii podle úsudku zkoušejícího.