Pemigatinib combinato con inibitore PD-1 nel colangiocarcinoma intraepatico non resecabile o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Colangiocarcinoma locale avanzato, ricorrente o metastatico confermato dall'istologia o dalla citologia e giudicato non resecabile dall'imaging e dalla diagnosi clinica;
2. Non hanno ricevuto un trattamento sistematico in passato;
3. L'esistenza della fusione/riarrangiamento di FGFR2 è stata confermata dal rilevamento del gene;
4. Maschio o femmina di età ≥ 18 anni;
5. Secondo RECIST v1.1, esiste almeno una lesione target misurabile. E la lesione target non ha ricevuto trattamento locale;
6. Nessun altro trattamento antitumorale è stato ricevuto entro 4 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio;
7. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane;
8. Punteggio della condizione fisica (PS) dell'ECOG (Eastern Oncology Collaboration Group) 0-1;
9. Avere una sufficiente riserva funzionale di organi e midollo osseo, definita come segue: (1) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L Conta piastrinica (PLT) ≥ 80 × 109/L Contenuto di emoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/ dl. G-CSF, GM-CSF, infusione di globuli rossi e infusione di piastrine non sono stati utilizzati nei 14 giorni precedenti l'esame; (2) Requisito di funzionalità epatica per i pazienti senza metastasi epatiche: bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 × Limite superiore della norma (ULN); Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN; Requisiti per i pazienti con metastasi epatiche o colangiocarcinoma intraepatico: TBIL sierico ≤ 1,5 × ULN; ALT e AST ≤ 5 × ULN; (3)Funzione renale: tasso di clearance della creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (calcolato da Cockcroft/formula predefinita): donne: CrCl=(0,85 × (140 - Età) × (peso)/(72 × creatinina sierica (mg) /dL), maschio: CrCl=(140 età) × (Peso)/(72 × creatinina sierica (mg/dL); (4)Sufficiente funzione di coagulazione del sangue, definita come rapporto standardizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT ) ≤ 1,5 volte ULN; Se il soggetto sta ricevendo un trattamento anticoagulante, è accettabile purché il PT rientri nell'ambito dei farmaci anticoagulanti;
10. I soggetti di sesso femminile in età riproduttiva o i soggetti di sesso maschile con partner sessuali di sesso femminile in età riproduttiva devono adottare misure contraccettive efficaci durante l'intero periodo di trattamento e 6 mesi dopo il periodo di trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Ricevuto in precedenza un trattamento con inibitori selettivi dell'FGFR, esclusi gli inibitori pan target come Anlotinib e Lenvatinib
2. Ricevuti farmaci immunosoppressori entro 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento di prova, esclusi i glucocorticoidi locali o i glucocorticoidi sistemici di dose fisiologica mediante spray nasale, inalazione o altri mezzi (es. non più di 10 mg/die di prednisone o altri glucocorticoidi di dose equivalente).
3. - Ricevuto vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento di prova o durante il periodo di studio.
4. Ha ricevuto qualsiasi altro trattamento farmacologico in studio o ha partecipato a ricerche cliniche interventistiche 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio;
5. Prima della prima somministrazione del trattamento sperimentale, era presente tossicità causata da un precedente trattamento antitumorale che non era stato ripristinato al livello 0 o 1 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0 del National Cancer Institute (NCI CTCAE versione 5.0) (esclusa l'alopecia , anomalie di laboratorio non clinicamente significative e anomalie di laboratorio asintomatiche).
6. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, o storia di malattia autoimmune negli ultimi 2 anni (pazienti con vitiligine che non necessitano di trattamento sistematico, psoriasi, alopecia o morbo di Graves negli ultimi 2 anni, ipotiroidismo che necessitano solo di sostituzione dell'ormone tiroideo terapia e diabete di tipo I che necessitano solo di terapia insulinica sostitutiva possono essere arruolati).
7. Storia nota di immunodeficienza primaria.
8. Noto per avere la tubercolosi polmonare attiva.
9. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale note e/o meningite carcinomatosa. Per i pazienti con metastasi cerebrali che hanno ricevuto un trattamento in passato, se la loro condizione è stabile (nessuna evidenza di progresso dell'imaging viene trovata almeno 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento di prova) e l'esame ripetuto dell'imaging dimostra che non ci sono prove di nuove metastasi cerebrali o allargamento del focus originale della metastasi cerebrale e non necessitano di trattamento steroideo almeno 14 giorni prima della prima somministrazione del trattamento di prova, possono partecipare alla sperimentazione. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, indipendentemente dalla sua stabilità clinica dovrebbe essere esclusa.
10. Storia medica di altri tumori maligni primari, ad eccezione di: (1) tumori maligni che si sono completamente alleviati per almeno 5 anni prima dell'arruolamento e non richiedono altro trattamento durante il periodo di studio; (2) Cancro della pelle non melanoma completamente trattato o lentigo maligno senza evidenza di recidiva della malattia; (3) Carcinoma in situ completamente trattato senza evidenza di recidiva della malattia.
11. Durante la gravidanza o l'allattamento.
12. Storia nota di trapianto allogenico di organi e trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
13. I seguenti parametri di laboratorio anomali: (1) Fosfato sierico > ULN, e considerato clinicamente significativo dallo sperimentatore; (2) Calcio sierico > ULN, o quando l'albumina sierica supera il range normale, la concentrazione di calcio corretta dell'albumina sierica supera il limite superiore normale.
14. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o risultato positivo confermato del test immunitario.
15. Infezioni gravi attive note o infezioni scarsamente controllate clinicamente.
16. Liquido pleurico, ascite o versamento pericardico con sintomi clinici evidenti e che richiedono drenaggio.
17. Pazienti con epatite B o epatite C acuta o cronica attiva, con DNA del virus dell'epatite B (HBV) >2000 UI/ml o 10^4 copie/ml, o RNA del virus dell'epatite C (HCV) >10^3 copie/ml, o L'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e l'anticorpo anti HCV erano entrambi positivi. Se i parametri di laboratorio possono essere ridotti a valori inferiori agli standard di cui sopra dopo il trattamento antivirale con nucleotidi, il paziente può essere arruolato.
18. Malattie cardiache clinicamente significative o non controllate, tra cui angina instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima della prima somministrazione del trattamento sperimentale, insufficienza cardiaca congestizia della New York Heart Association (NYHA) III/IV e aritmia incontrollata (soggetti con pacemaker o fibrillazione con frequenza cardiaca ben controllata).
19. Ci sono cambiamenti dell'ECG o anamnesi che i ricercatori considerano clinicamente significativi; Per i soggetti sottoposti a screening con intervallo QTcF>480 ms e blocco di conduzione indoor (intervallo QRS>120 ms), l'intervallo JTc può essere utilizzato per sostituire l'intervallo QTc dopo essere stato approvato dallo sponsor (in tal caso, JTc deve essere ≤ 340 ms).
20. Ipertensione incontrollata, pressione sistolica > 160 mmHg o pressione diastolica > 100 mmHg dopo un trattamento medico ottimale, crisi di ipertensione o anamnesi di encefalopatia ipertensiva.
21. Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o Child-Pugh B o cirrosi più grave.
22. Pazienti con malattia polmonare interstiziale.
23. È stato eseguito un intervento chirurgico maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) entro 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio, oppure era previsto che fosse eseguito un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio.
24. Prima di iniziare il trattamento, la tossicità e/o le complicanze della chirurgia maggiore non sono state completamente recuperate.
25. Donne in gravidanza o in allattamento o soggetti in attesa di gravidanza o parto durante il periodo di studio dal follow-up dello screening al completamento del follow-up sulla sicurezza (soggetti di sesso maschile fino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento sperimentale) .
26. Radioterapia ricevuta entro 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento di prova. La tossicità correlata alla radioterapia del soggetto deve essere stata completamente recuperata e non è richiesto alcun trattamento con corticosteroidi. È confermato che la polmonite da radiazioni è esclusa. Per la radioterapia palliativa per malattie diverse dal sistema nervoso centrale, è consentito un periodo di sospensione di 2 settimane.
27. Anamnesi di disturbo del metabolismo del calcio e del fosforo o squilibrio del metabolismo elettrolitico sistemico con calcificazione ectopica dei tessuti molli (esclusa la calcificazione dei tessuti molli come pelle, reni, tendini o vasi sanguigni senza squilibrio del metabolismo elettrolitico sistemico causato da lesioni, malattie, età avanzata e altri motivi).
28. Malattie della cornea o della retina con significato clinico confermato dall'esame oftalmologico.
29. Ricevuto qualsiasi potente inibitore o induttore del CYP3A4 è stato utilizzato 14 giorni o entro 5 emivite (a seconda di quale sia il più breve) prima della prima somministrazione del trattamento di prova. Il ketoconazolo è consentito per uso esterno.
30. Reazione allergica nota a pemigatinib o agli eccipienti del farmaco in studio pemigatinib.
31. Ipersensibilità nota a qualsiasi anticorpo monoclonale.
32. L'investigatore ha ritenuto che il soggetto non potesse rispettare l'accordo amministrativo e la valutazione dello studio.
33. Incapace di comprendere o non voler firmare il modulo di consenso informato (ICF).
34. Incapace o riluttante a deglutire pemigatinib o affetto da malattie significative dell'apparato digerente che possono interferire con l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione.
35. Storia nota di carenza di vitamina D e necessità di integrare la vitamina D oltre il dosaggio fisiologico (ad eccezione degli integratori alimentari di vitamina D).
36. Altre malattie acute o croniche, malattie mentali o parametri di laboratorio anormali che possono portare ai seguenti risultati: aumentare il rischio correlato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e il paziente è elencato come non idoneo a partecipare allo studio secondo il giudizio dello sperimentatore.