Pemigatynib w skojarzeniu z inhibitorem PD-1 w nieoperacyjnym lub przerzutowym wewnątrzwątrobowym raku dróg żółciowych

Kryteria przyjęcia:

1. Miejscowy zaawansowany, nawracający lub przerzutowy rak dróg żółciowych potwierdzony badaniem histologicznym lub cytologicznym i uznany za nieoperacyjnego na podstawie badań obrazowych i diagnozy klinicznej;
2. nie otrzymywali w przeszłości systematycznego leczenia;
3. Istnienie fuzji/rearanżacji FGFR2 potwierdzono przez wykrywanie genów;
4. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat;
5. Zgodnie z RECIST v1.1 istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana docelowa. A docelowa zmiana nie była leczona miejscowo;
6. Żadnego innego leczenia przeciwnowotworowego nie zastosowano w ciągu 4 tygodni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku;
7. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni;
8. Grupa Eastern Oncology Collaboration (ECOG) ocena kondycji fizycznej (PS) 0-1;
9. Posiadanie wystarczającej rezerwy funkcji narządów i szpiku kostnego, którą definiuje się w następujący sposób:(1) Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 80 × 109/l Zawartość hemoglobiny (HGB) ≥ 9,0 g/l dL. W ciągu 14 dni przed badaniem nie stosowano G-CSF, GM-CSF, wlewu krwinek czerwonych i wlewu płytek krwi; (2) Wymagania dotyczące czynności wątroby u pacjentów bez przerzutów do wątroby: bilirubina całkowita w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN; Wymagania dla pacjentów z przerzutami do wątroby lub wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych: TBIL w surowicy ≤ 1,5 × GGN; AlAT i AspAT ≤ 5 × GGN; (3) Czynność nerek: współczynnik klirensu kreatyniny (Ccr) ≥ 50 ml/min (obliczony metodą Cockcrofta/wzór domyślny): kobiety: CrCl=(0,85 × (140 - wiek) × (waga)/(72 × kreatynina w surowicy (mg /dl), mężczyźni: CrCl=(140 wiek) × (waga)/(72 × kreatynina w surowicy (mg/dl); (4) wystarczająca funkcja krzepnięcia krwi, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) lub czas protrombinowy (PT ) ≤ 1,5 razy GGN Jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, jest to dopuszczalne, o ile PT mieści się w zakresie leków przeciwzakrzepowych;
10. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni mający partnerki seksualne w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniej otrzymywane leczenie selektywnymi inhibitorami FGFR, z wyłączeniem wszystkich inhibitorów docelowych, takich jak anlotynib i lenwatynib
2. Otrzymywali leki immunosupresyjne w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem leczenia próbnego, z wyłączeniem glikokortykosteroidów miejscowych lub ogólnoustrojowych w dawkach fizjologicznych, w postaci aerozolu do nosa, inhalacji lub w inny sposób (tj. nie więcej niż 10 mg/dobę prednizonu lub innych glikokortykosteroidów w równoważnej dawce).
3. Otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem leczenia próbnego lub w okresie badania.
4. Otrzymał inne leczenie badanym lekiem lub uczestniczył w interwencyjnych badaniach klinicznych 4 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku;
5. Przed pierwszym podaniem leku próbnego wystąpiła toksyczność spowodowana wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym, która nie została przywrócona do poziomu 0 lub 1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0 Narodowego Instytutu Raka (NCI CTCAE wersja 5.0) (z wyłączeniem łysienia , nieklinicznie istotne nieprawidłowości laboratoryjne i bezobjawowe nieprawidłowości laboratoryjne).
6. Czynna, rozpoznana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie w ciągu ostatnich 2 lat (pacjenci z bielactwem, którzy nie wymagają systematycznego leczenia, łuszczyca, łysienie lub choroba Gravesa-Basedowa w ciągu ostatnich 2 lat, niedoczynność tarczycy, którzy wymagają jedynie leczenia hormonalnego) terapii i cukrzycy typu I, którzy wymagają jedynie insulinoterapii zastępczej).
7. Znana historia pierwotnego niedoboru odporności.
8. Wiadomo, że ma czynną gruźlicę płuc.
9. Znane Objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Dla pacjentów z przerzutami do mózgu, którzy otrzymywali leczenie w przeszłości, jeśli ich stan jest stabilny (nie stwierdzono postępu badań obrazowych na co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku), a powtórne badanie obrazowe wykaże brak dowodów nowego przerzutu do mózgu lub powiększenia pierwotnego ogniska przerzutu do mózgu i nie wymagają leczenia sterydami co najmniej 14 dni przed pierwszym podaniem leku próbnego, mogą wziąć udział w badaniu. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, niezależnie od jego stabilności klinicznej należy go wykluczyć.
10. Historia medyczna innych pierwotnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem: (1) guzów złośliwych, które całkowicie złagodniały przez co najmniej 5 lat przed włączeniem i nie wymagają innego leczenia w okresie badania; (2) W pełni leczony nieczerniakowy rak skóry lub soczewica złośliwa bez cech nawrotu choroby; (3) Całkowicie wyleczony rak in situ bez oznak nawrotu choroby.
11. Podczas ciąży lub laktacji.
12. Znana historia allogenicznych przeszczepów narządów i allogenicznych przeszczepów hematopoetycznych komórek macierzystych.
13. Następujące nieprawidłowe parametry laboratoryjne: (1) fosforany w surowicy > ULN i uznane przez badacza za istotne klinicznie; (2) Stężenie wapnia w surowicy > ULN lub gdy albumina w surowicy przekracza prawidłowy zakres, skorygowane stężenie albuminy w surowicy przekracza górną granicę normy.
14. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub potwierdzony pozytywny wynik testu immunologicznego.
15. Znane aktywne ciężkie zakażenia lub zakażenia słabo kontrolowane klinicznie.
16. Płyn opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy z wyraźnymi objawami klinicznymi i wymagający drenażu.
17. Pacjenci z ostrym lub przewlekłym czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub typu C, u których DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) >2000 IU/ml lub 10^4 kopii/ml lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV)>10^3 kopii/ml, lub Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i przeciwciała anty HCV były dodatnie. Jeśli po nukleotydowym leczeniu przeciwwirusowym parametry laboratoryjne mogą zostać obniżone do niższych niż powyższe normy, pacjent może zostać włączony.
18. Klinicznie istotne lub niekontrolowane choroby serca, w tym niestabilna dławica piersiowa, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku, zastoinowa niewydolność serca III/IV według New York Heart Association (NYHA) oraz niekontrolowana arytmia (pacjenci z rozrusznikiem serca lub można zarejestrować migotanie z dobrze kontrolowaną częstością akcji serca).
19. Istnieją zmiany w EKG lub historia medyczna, które naukowcy uważają za istotne klinicznie; W przypadku pacjentów przesiewowych z odstępem QTcF > 480 ms i blokiem przewodzenia wewnątrz pomieszczeń (odstęp QRS > 120 ms), odstęp JTc można zastąpić odstępem QTc po zatwierdzeniu przez sponsora (w takim przypadku JTc musi wynosić ≤ 340 ms).
20. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, ciśnienie skurczowe >160 mmHg lub rozkurczowe >100 mmHg po optymalnym leczeniu, przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa w wywiadzie.
21. Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub Child-Pugh B lub cięższa marskość wątroby.
22. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc.
23. Większy zabieg chirurgiczny (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) przeprowadzono w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leczenia lub spodziewano się, że w trakcie badanego leczenia zostanie przeprowadzony poważny zabieg chirurgiczny.
24. Przed rozpoczęciem leczenia toksyczność i/lub powikłania poważnej operacji nie zostały w pełni wyleczone.
25. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby, które mogą zajść w ciążę lub urodzić w okresie badania od obserwacji przesiewowej do zakończenia obserwacji bezpieczeństwa (mężczyźni do 90 dni po ostatnim podaniu leku próbnego) .
26. Otrzymali radioterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem leczenia próbnego. Toksyczność związana z radioterapią u osobnika musi zostać całkowicie wyleczona i nie jest wymagane leczenie kortykosteroidami. Potwierdzono, że popromienne zapalenie płuc jest wykluczone. W przypadku radioterapii paliatywnej w przypadku chorób innych niż OUN dopuszcza się 2-tygodniowy okres wymywania.
27. Zaburzenia metabolizmu wapnia i fosforu w wywiadzie lub zaburzenia ogólnoustrojowego metabolizmu elektrolitów z ektopowym zwapnieniem tkanek miękkich (z wyłączeniem zwapnień tkanek miękkich, takich jak skóra, nerki, ścięgna lub naczynia krwionośne bez ogólnoustrojowego zaburzenia metabolizmu elektrolitów spowodowane urazem, chorobą, zaawansowanym wiekiem i inne przyczyny).
28. Choroby rogówki lub siatkówki o znaczeniu klinicznym potwierdzonym badaniem okulistycznym.
29. Otrzymany silny inhibitor lub induktor CYP3A4 był używany przez 14 dni lub w ciągu 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszym podaniem badanego leku. Ketokonazol jest dopuszczony do użytku zewnętrznego.
30. Znana reakcja alergiczna na pemigatynib lub substancje pomocnicze badanego leku pemigatynib.
31. Znana nadwrażliwość na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
32. Badacz uznał, że pacjent nie mógł zastosować się do ustaleń dotyczących podawania i oceny badania.
33. Nie rozumiesz lub nie chcesz podpisać formularza świadomej zgody (ICF).
34. Nie mogą lub nie chcą połykać pemigatynibu lub cierpią na poważne choroby układu pokarmowego, które mogą zakłócać wchłanianie, metabolizm lub wydalanie.
35. Znana historia niedoboru witaminy D i konieczność suplementacji witaminy D poza dawką fizjologiczną (z wyjątkiem suplementów diety zawierających witaminę D).
36. Inne ostre lub przewlekłe choroby, choroby psychiczne lub nieprawidłowe parametry laboratoryjne, które mogą prowadzić do następujących wyników: zwiększają ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub zakłócają interpretację wyników badania, a pacjent jest wpisany jako niekwalifikujących się do udziału w badaniu według oceny badacza.