Pemigatinibi yhdistettynä PD-1-estäjään ei-leikkauskelpoisessa tai metastaattisessa intrahepaattisessa kolangiokarsinoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Paikallinen pitkälle edennyt, uusiutuva tai metastaattinen kolangiokarsinooma, joka on vahvistettu histologialla tai sytologialla ja jota ei voida leikata kuvantamisen ja kliinisen diagnoosin perusteella;
2. eivät ole saaneet järjestelmällistä hoitoa aiemmin;
3. FGFR2-fuusion/uudelleenjärjestelyn olemassaolo varmistettiin geenin havaitsemisella;
4. ≥ 18 vuotta vanha mies tai nainen;
5. RECIST v1.1:n mukaan on olemassa ainakin yksi mitattavissa oleva kohdeleesio. Ja kohdeleesio ei ole saanut paikallista hoitoa;
6. Muuta kasvainten vastaista hoitoa ei saatu 4 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä;
7. elinajanodote ≥ 12 viikkoa;
8. Eastern Oncology Collaboration Group (ECOG) fyysinen kunto (PS) pisteet 0-1;
9. Riittävä elinten ja luuytimen toimintareservi, joka määritellään seuraavasti:(1) Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l Verihiutalemäärä (PLT) ≥ 80 × 109/L Hemoglobiinipitoisuus (HGB) ≥ 9,0 g/ dl. G-CSF:ää, GM-CSF:ää, punasoluinfuusiota ja verihiutaleiden infuusiota ei käytetty 14 päivää ennen tutkimusta; (2) Maksan toiminnan vaatimus potilailla, joilla ei ole maksametastaasseja: seerumin kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN); alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 × ULN; Vaatimukset potilaille, joilla on maksametastaasi tai intrahepaattinen kolangiokarsinooma: seerumin TBIL ≤ 1,5 × ULN; ALT ja AST ≤ 5 × ULN; (3) Munuaisten toiminta: kreatiniinin puhdistuma (Ccr) ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft/oletuskaavalla): nainen: CrCl=(0,85 × (140 - Ikä) × (paino)/(72 × seerumin kreatiniini (mg) /dL), mies: CrCl=(140 ikä) × (paino)/(72 × seerumin kreatiniini (mg/dl); (4) Riittävä veren hyytymistoiminto, joka määritellään kansainvälisenä standardoituna suhteena (INR) tai protrombiiniajana (PT) ) ≤ 1,5 kertaa ULN; Jos henkilö saa antikoagulaatiohoitoa, se on hyväksyttävää niin kauan kuin PT kuuluu antikoagulaatiolääkkeiden piiriin;
10. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tai miespuolisten koehenkilöiden, joilla on lisääntymisikäisiä naisseksuaalikumppaneita, on käytettävä tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko hoitojakson ajan ja 6 kuukautta hoitojakson jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiemmin saanut selektiivistä FGFR-inhibiittorihoitoa, pois lukien pan target-estäjät, kuten anlotinibi ja lenvatinibi
2. Saatu immunosuppressiivisia lääkkeitä 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä koehoidon antoa, lukuun ottamatta paikallisia glukokortikoideja tai systeemisiä glukokortikoideja, jotka on annettu fysiologisella annoksella nenäsumuteella, inhalaatiolla tai muulla tavalla (esim. enintään 10 mg/vrk prednisonia tai muita vastaavan annoksen glukokortikoideja).
3. Sai elävän heikennetyn rokotteen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä koehoidon antamista tai tutkimusjakson aikana.
4. saanut muuta tutkimuslääkehoitoa tai osallistunut kliiniseen interventiotutkimukseen 4 viikkoa ennen ensimmäistä koehoidon antamista;
5. Ennen ensimmäistä koehoidon antamista aiemmasta kasvaimia estävästä hoidosta aiheutui toksisuutta, joka ei palautunut National Cancer Instituten haittatapahtumien yhteisten terminologiakriteerien 5.0 (NCI CTCAE versio 5.0) tasolle 0 tai 1 (pois lukien hiustenlähtö , ei-kliinisesti merkittävät laboratorioarvojen poikkeavuudet ja oireettomat laboratorioarvojen poikkeavuudet).
6. Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus viimeisten 2 vuoden aikana (potilaat, joilla on vitiligo, jotka eivät tarvitse systemaattista hoitoa, psoriaasi, hiustenlähtö tai Gravesin tauti viimeisen 2 vuoden aikana, kilpirauhasen vajaatoiminta, jotka tarvitsevat vain kilpirauhashormonikorvaushoitoa hoitoon ja tyypin I diabetekseen, joka tarvitsee vain insuliinikorvaushoitoa, voidaan ilmoittautua).
7. Tiedossa oleva primaarinen immuunipuutos.
8. Tiedetään, että hänellä on aktiivinen keuhkotuberkuloosi.
9. Tunnetut oireiset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus. Aiemmin hoitoa saaneille potilaille, joilla on aivometastaaseja, jos heidän tilansa on vakaa (kuvantamisen edistymisestä ei löydy näyttöä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoa) ja toistuva kuvantamistutkimus osoittaa, että näyttöä ei ole uudesta aivoetäpesäkkeestä tai alkuperäisen aivometastaasikeskittymän laajentumisesta, eivätkä he tarvitse steroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä koehoidon antamista, he voivat osallistua tutkimukseen. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, vaikka sen kliininen stabiilisuus olisi suljettava pois.
10. Muiden primaaristen pahanlaatuisten kasvainten lääketieteellinen historia, paitsi: (1) pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat parantuneet täysin vähintään 5 vuoden ajan ennen ilmoittautumista ja jotka eivät vaadi muuta hoitoa tutkimusjakson aikana; (2) Täysin hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai pahanlaatuinen lentigo ilman todisteita taudin uusiutumisesta; (3) Täysin hoidettu karsinooma in situ ilman todisteita taudin uusiutumisesta.
11. Raskauden tai imetyksen aikana.
12. Tunnettu allogeenisen elinsiirron ja allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron historia.
13. Seuraavat epänormaalit laboratorioparametrit: (1) Seerumin fosfaatti > ULN, ja tutkija pitää kliinisesti merkittävänä; (2) Seerumin kalsium > ULN, tai kun seerumin albumiini ylittää normaalin alueen, seerumin albumiinin korjattu kalsiumpitoisuus ylittää normaalin ylärajan.
14. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai vahvistettu positiivinen immuunitestitulos.
15. Tunnetut aktiiviset vakavat infektiot tai huonosti kliinisesti hallitut infektiot.
16. Keuhkopussin neste, askites tai sydänpussin effuusio, jolla on selviä kliinisiä oireita ja jotka vaativat tyhjennystä.
17. Potilaat, joilla on akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C, joiden hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA > 2000 IU/ml tai 10^4 kopiota/ml tai hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA > 10^3 kopiota/ml, tai Hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) ja anti-HCV-vasta-aine olivat molemmat positiivisia. Jos laboratorioparametrit voidaan alentaa yllä mainittuja standardeja alemmaksi nukleotidiviruksen vastaisen hoidon jälkeen, potilas voidaan ottaa mukaan.
18. Kliinisesti merkittävät tai hallitsemattomat sydänsairaudet, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä koehoidon antamista, New York Heart Associationin (NYHA) III/IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja hallitsematon rytmihäiriö (potilaat, joilla on sydämentahdistin tai eteinen värinä hyvin hallitulla syke voidaan rekisteröidä).
19. Tutkijat pitävät kliinisesti merkittäviä EKG-muutoksia tai sairaushistoriaa; Seulontakohteissa, joiden QTcF-väli on > 480 ms ja sisäilman johtumishäiriö (QRS-väli> 120 ms), JTc-väliä voidaan käyttää korvaamaan QTc-väli sponsorin hyväksynnän jälkeen (jos on, JTc:n on oltava ≤ 340 ms).
20. Hallitsematon verenpaine, systolinen paine > 160 mmHg tai diastolinen paine > 100 mmHg optimaalisen lääkehoidon, verenpainekriisin tai hypertensiivisen enkefalopatian jälkeen.
21. Maksaenkefalopatia, hepatorenaalinen oireyhtymä tai Child-Pugh B -kirroosi tai vakavampi kirroosi.
22. Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus.
23. Suuri leikkaus (kraniotomia, torakotomia tai laparotomia) tehtiin 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä koehoidon antamista, tai suuri leikkaus odotettiin suoritettavan tutkimushoidon aikana.
24. Ennen hoidon aloittamista suuren leikkauksen toksisuus ja/tai komplikaatiot eivät ole täysin parantuneet.
25. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai koehenkilöt, joiden odotetaan olevan raskaana tai synnyttävät tutkimusjakson aikana seulontaseurannasta turvallisuusseurannan päättymiseen (mieshenkilöt 90 päivään viimeisestä koehoidon annosta) .
26. Sai sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä koehoidon antamista. Potilaan sädehoitoon liittyvän toksisuuden on täytynyt olla täysin toipunut, eikä kortikosteroidihoitoa tarvita. On vahvistettu, että säteilykeuhkokuume on suljettu pois. Muiden kuin keskushermoston sairauksien palliatiivisessa sädehoidossa sallitaan 2 viikon pesujakso.
27. Aiempi kalsiumin ja fosforin aineenvaihduntahäiriö tai systeeminen elektrolyyttiaineenvaihdunnan epätasapaino ja pehmytkudosten kohdunulkoinen kalkkeutuminen (pois lukien pehmytkudosten, kuten ihon, munuaisten, jänteiden tai verisuonten kalkkeutuminen ilman vamman, sairauden tai iän aiheuttamaa systeemistä elektrolyyttiaineenvaihdunnan epätasapainoa ja muista syistä).
28. Sarveiskalvon tai verkkokalvon sairaudet, joilla on kliinistä merkitystä ja jotka on vahvistettu oftalmologisella tutkimuksella.
29. Mitä tahansa voimakasta CYP3A4-inhibiittoria tai indusoijaa sai käytetty 14 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä koehoidon antamista. Ketokonatsoli on sallittu ulkoiseen käyttöön.
30. Tunnettu allerginen reaktio pemigatinibille tai tutkimuslääkkeen pemigatinib-apuaineille.
31. Tunnettu yliherkkyys mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle.
32. Tutkija katsoi, että tutkittava ei voinut noudattaa hallintojärjestelyä ja opintojen arviointia.
33. Ei voi ymmärtää tai haluton allekirjoittamaan tietoon perustuvaa suostumuslomaketta (ICF).
34. Ei pysty tai halua niellä pemigatinibia tai kärsii merkittävistä ruoansulatuskanavan sairauksista, jotka voivat häiritä imeytymistä, aineenvaihduntaa tai erittymistä.
35. Tunnettu D-vitamiinin puutoshistoria ja tarpeen täydentää D-vitamiinia fysiologisen annoksen yli (paitsi D-vitamiiniravintolisät).
36. Muut akuutit tai krooniset sairaudet, mielisairaudet tai poikkeavat laboratorioarvot, jotka voivat johtaa seuraaviin tuloksiin: lisäävät tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritsevät tutkimustulosten tulkintaa ja potilas on listattu tutkijan arvion mukaan ei voi osallistua tutkimukseen.