Pemigatinib gecombineerd met PD-1-remmer bij inoperabel of gemetastaseerd intrahepatisch cholangiocarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Lokaal gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd cholangiocarcinoom bevestigd door histologie of cytologie en beoordeeld als inoperabel door beeldvorming en klinische diagnose;
2. In het verleden geen systematische behandeling hebben ondergaan;
3. Het bestaan ​​van FGFR2-fusie/herschikking werd bevestigd door gendetectie;
4. Man of vrouw ≥ 18 jaar;
5. Volgens RECIST v1.1 is er ten minste één meetbare doellaesie. En de doellaesie heeft geen lokale behandeling gekregen;
6. Er werd geen andere antitumorbehandeling ontvangen binnen 4 weken vóór het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel;
7. Levensverwachting ≥ 12 weken;
8. Eastern Oncology Collaboration group (ECOG) fysieke conditie (PS) score 0-1;
9. Voldoende orgaan- en beenmergfunctiereserve hebben, die als volgt wordt gedefinieerd:(1) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/L Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 80 × 109/L Hemoglobinegehalte (HGB) ≥ 9,0 g/ dL. G-CSF, GM-CSF, infusie van rode bloedcellen en infusie van bloedplaatjes werden niet binnen 14 dagen vóór het onderzoek gebruikt; (2) Leverfunctievereiste voor patiënten zonder levermetastasen: serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN); Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; Vereisten voor patiënten met levermetastasen of intrahepatisch cholangiocarcinoom: serum TBIL ≤ 1,5 × ULN; ALAT en ASAT ≤ 5 × ULN; (3) Nierfunctie: creatinineklaringssnelheid (Ccr) ≥ 50 ml/min (berekend met Cockcroft/standaardformule): vrouw: CrCl=(0,85 × (140 - leeftijd) × (gewicht)/(72 × serumcreatinine (mg /dl), man: CrCl=(140 leeftijd) × (gewicht)/(72 × serumcreatinine (mg/dl); (4) Voldoende bloedstollingsfunctie, gedefinieerd als de internationale gestandaardiseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT ) ≤ 1,5 keer ULN Als de patiënt een antistollingsbehandeling krijgt, is dit acceptabel zolang PT binnen de reikwijdte van antistollingsmedicijnen valt;
10. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd of mannelijke proefpersonen met vrouwelijke seksuele partners in de vruchtbare leeftijd dienen effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen gedurende de gehele behandelingsperiode en 6 maanden na de behandelingsperiode.

Uitsluitingscriteria:

1. Kreeg eerder een selectieve FGFR-remmerbehandeling, met uitzondering van pan-targetremmers zoals Anlotinib en Lenvatinib
2. Ontvangen immunosuppressiva binnen 4 weken vóór de eerste toediening van de proefbehandeling, met uitzondering van lokale glucocorticoïden of systemische glucocorticoïden van fysiologische dosis door neusspray, inhalatie of andere middelen (d.w.z. niet meer dan 10 mg/dag prednison of andere glucocorticoïden met een equivalente dosis).
3. Levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste toediening van de proefbehandeling of tijdens de onderzoeksperiode.
4. 4 weken voor de eerste toediening van de proefbehandeling een andere studiegeneesmiddelbehandeling heeft gekregen of heeft deelgenomen aan interventioneel klinisch onderzoek;
5. Vóór de eerste toediening van de proefbehandeling was er toxiciteit veroorzaakt door eerdere antitumorbehandeling die niet was hersteld tot het niveau 0 of 1 van de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0 (NCI CTCAE versie 5.0) (exclusief alopecia , niet-klinisch significante laboratoriumafwijkingen en asymptomatische laboratoriumafwijkingen).
6. Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte, of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar (patiënten met vitiligo die geen systematische behandeling nodig hebben, psoriasis, alopecia of de ziekte van Graves in de afgelopen 2 jaar, hypothyreoïdie die alleen schildklierhormoonvervanging nodig heeft therapie en diabetes type I die alleen insulinevervangende therapie nodig hebben, kunnen worden ingeschreven).
7. Bekende geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
8. Bekend met actieve longtuberculose.
9. Bekend Symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis. Voor patiënten met hersenmetastasen die in het verleden een behandeling hebben ondergaan, als hun toestand stabiel is (ten minste 4 weken voor de eerste toediening van de proefbehandeling wordt geen bewijs van voortgang van de beeldvorming gevonden) en herhaald beeldvormend onderzoek bewijst dat er geen bewijs is van nieuwe hersenmetastasen of vergroting van de oorspronkelijke hersenmetastasen focus, en ze hebben geen steroïdenbehandeling nodig uiterlijk 14 dagen voor de eerste toediening van de proefbehandeling, kunnen ze deelnemen aan de studie. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, ongeacht de klinische stabiliteit ervan, moet worden uitgesloten.
10. Medische voorgeschiedenis van andere primaire kwaadaardige tumoren, behalve: (1) kwaadaardige tumoren die gedurende ten minste 5 jaar vóór inschrijving volledig verdwenen zijn en geen andere behandeling nodig hebben tijdens de onderzoeksperiode; (2) Volledig behandelde niet-melanome huidkanker of maligne lentigo zonder bewijs van terugkeer van de ziekte; (3) Volledig behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van terugkeer van de ziekte.
11. Tijdens zwangerschap of borstvoeding.
12. Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
13. De volgende abnormale laboratoriumparameters: (1) serumfosfaat > ULN, en door de onderzoeker als klinisch significant beschouwd; (2) Serumcalcium > ULN, of wanneer serumalbumine het normale bereik overschrijdt, overschrijdt de gecorrigeerde calciumconcentratie van serumalbumine de normale bovengrens.
14. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bevestigd positief immuuntestresultaat.
15. Bekende actieve ernstige infecties of slecht klinisch gecontroleerde infecties.
16. Pleuravocht, ascites of pericardiale effusie met duidelijke klinische symptomen die drainage vereisen.
17. Patiënten met acute of chronisch actieve hepatitis B of hepatitis C, van wie het hepatitis B-virus (HBV) DNA>2000 IE/ml of 10^4 kopieën/ml, of het hepatitis C-virus (HCV) RNA>10^3 kopieën/ml, of Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en anti-HCV-antilichaam waren beide positief. Als laboratoriumparameters kunnen worden verlaagd tot lager dan de bovenstaande normen na antivirale behandeling met nucleotiden, kan de patiënt worden ingeschreven.
18. Klinisch significante of ongecontroleerde hartaandoeningen, waaronder instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van de proefbehandeling, congestief hartfalen van de New York Heart Association (NYHA) III/IV en ongecontroleerde aritmie (patiënten met een pacemaker of atriale fibrillatie met goed gecontroleerde hartslag kan worden geregistreerd).
19. Er zijn ECG-veranderingen of medische geschiedenis die de onderzoekers als klinisch significant beschouwen; Voor het screenen van proefpersonen met een QTcF-interval>480 ms en een geleidingsblok binnenshuis (QRS-interval>120 ms), kan het JTc-interval worden gebruikt om het QTc-interval te vervangen na goedkeuring door de sponsor (indien dit het geval is, moet JTc ≤ 340 ms zijn).
20. Ongecontroleerde hypertensie, systolische druk>160 mmHg of diastolische druk>100 mmHg na optimale medische behandeling, hypertensiecrisis of voorgeschiedenis van hypertensieve encefalopathie.
21. Hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of Child-Pugh B of ernstigere cirrose.
22. Patiënten met interstitiële longziekte.
23. Een grote operatie (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) werd uitgevoerd binnen 4 weken vóór de eerste toediening van de proefbehandeling, of er werd verwacht dat er een grote operatie zou worden uitgevoerd tijdens de onderzoeksbehandeling.
24. Voordat met de behandeling wordt begonnen, zijn de toxiciteit en/of complicaties van een grote operatie nog niet volledig hersteld.
25. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, of proefpersonen van wie wordt verwacht dat ze zwanger zijn of bevallen tijdens de onderzoeksperiode vanaf de screening-follow-up tot de voltooiing van de veiligheidsfollow-up (mannelijke proefpersonen tot 90 dagen na de laatste toediening van de proefbehandeling) .
26. Ontvangen radiotherapie binnen 4 weken voor de eerste toediening van de proefbehandeling. De radiotherapiegerelateerde toxiciteit van de proefpersoon moet volledig hersteld zijn en behandeling met corticosteroïden is niet vereist. Er wordt bevestigd dat stralingspneumonie is uitgesloten. Voor palliatieve radiotherapie voor niet-CZS-ziekten is een wash-outperiode van 2 weken toegestaan.
27. Voorgeschiedenis van een stoornis van het calcium- en fosformetabolisme, of systemische verstoring van het elektrolytenmetabolisme met ectopische verkalking van zachte weefsels (exclusief verkalking van zachte weefsels zoals huid, nieren, pezen of bloedvaten zonder verstoring van het systemische elektrolytenmetabolisme veroorzaakt door letsel, ziekte, gevorderde leeftijd , en andere redenen).
28. Ziekten van het hoornvlies of het netvlies met klinische betekenis bevestigd door oogheelkundig onderzoek.
29. Ontvangen een krachtige CYP3A4-remmer of -inductor werd 14 dagen of binnen 5 halfwaardetijden (welke korter is) gebruikt vóór de eerste toediening van de proefbehandeling. Ketoconazol is toegestaan ​​voor uitwendig gebruik.
30. Bekende allergische reactie op pemigatinib of de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel pemigatinib.
31. Bekende overgevoeligheid voor een monoklonaal antilichaam.
32. De onderzoeker was van mening dat de proefpersoon niet kon voldoen aan de toedieningsregeling en de studieevaluatie.
33. Het Informed Consent Form (ICF) niet kunnen begrijpen of niet willen ondertekenen.
34. Pemigatinib niet kunnen of willen slikken of lijden aan ernstige spijsverteringsstelselaandoeningen die de absorptie, het metabolisme of de uitscheiding kunnen verstoren.
35. Bekende geschiedenis van vitamine D-tekort en nodig om vitamine D aan te vullen boven de fysiologische dosering (behalve voor vitamine D-voedingssupplementen).
36. Andere acute of chronische ziekten, psychische aandoeningen of abnormale laboratoriumparameters die kunnen leiden tot de volgende resultaten: verhogen het risico gerelateerd aan de studiedeelname of toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of interfereren met de interpretatie van de onderzoeksresultaten, en de patiënt wordt vermeld als volgens het oordeel van de onderzoeker niet in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.