Pemigatinib kombiniert mit PD-1-Inhibitor bei inoperablem oder metastasiertem intrahepatischem Cholangiokarzinom

Einschlusskriterien:

1. Lokal fortgeschrittenes, rezidivierendes oder metastasiertes Cholangiokarzinom, das durch Histologie oder Zytologie bestätigt und durch Bildgebung und klinische Diagnose als nicht resezierbar beurteilt wird;
2. Sie haben in der Vergangenheit keine systematische Behandlung erhalten;
3. Das Vorhandensein einer FGFR2-Fusion/-Umlagerung wurde durch Gennachweis bestätigt;
4. Männlich oder weiblich im Alter von ≥ 18 Jahren;
5. Laut RECIST v1.1 gibt es mindestens eine messbare Zielläsion. Und die Zielläsion wurde nicht lokal behandelt;
6. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments wurde keine andere Antitumorbehandlung durchgeführt;
7. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen;
8. Wert der körperlichen Verfassung (PS) der Eastern Oncology Collaboration Group (ECOG) 0-1;
9. Über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktionsreserve verfügen, die wie folgt definiert ist: (1) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 80 × 109/L Hämoglobingehalt (HGB) ≥ 9,0 g/ dL. G-CSF, GM-CSF, Erythrozyteninfusion und Thrombozyteninfusion wurden innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung nicht verwendet; (2) Leberfunktionsanforderung für Patienten ohne Lebermetastasen: Gesamtbilirubin im Serum (TBIL) ≤ 1,5 × Obere Normgrenze (ULN); Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; Anforderungen für Patienten mit Lebermetastasen oder intrahepatischem Cholangiokarzinom: Serum-TBIL ≤ 1,5 × ULN; ALT und AST ≤ 5 × ULN; (3) Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance-Rate (Ccr) ≥ 50 ml/min (berechnet nach Cockcroft/Standardformel): weiblich: CrCl=(0,85 × (140 – Alter) × (Gewicht)/(72 × Serumkreatinin (mg /dl), männlich: CrCl=(140 Alter) × (Gewicht)/(72 × Serumkreatinin (mg/dl); (4) Ausreichende Blutgerinnungsfunktion, definiert als international standardisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT). ) ≤ 1,5-faches ULN; Wenn die Person eine Antikoagulationsbehandlung erhält, ist dies akzeptabel, solange PT im Rahmen der Antikoagulationsmedikamente liegt;
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter oder männliche Probanden mit weiblichen Sexualpartnern im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Behandlungsdauer und 6 Monate nach der Behandlungsdauer wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Ausschlusskriterien:

1. Hatte zuvor eine selektive FGFR-Inhibitor-Behandlung erhalten, ausgenommen Pan-Target-Inhibitoren wie Anlotinib und Lenvatinib
2. Immunsuppressive Medikamente innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Testbehandlung erhalten, ausgenommen lokale Glukokortikoide oder systemische Glukokortikoide in physiologischer Dosis durch Nasenspray, Inhalation oder auf andere Weise (d. h. nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder andere Glukokortikoide in äquivalenter Dosis).
3. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung oder während des Studienzeitraums einen abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten.
4. 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung eine andere medikamentöse Behandlung erhalten oder an interventioneller klinischer Forschung teilgenommen haben;
5. Vor der ersten Verabreichung der Versuchsbehandlung kam es zu Toxizitäten, die durch frühere Antitumorbehandlungen verursacht wurden und nicht auf die Stufe 0 oder 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0 (NCI CTCAE Version 5.0) des National Cancer Institute (ausgenommen Alopezie) zurückgeführt wurden , nicht klinisch signifikante Laboranomalien und asymptomatische Laboranomalien).
6. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte in den letzten 2 Jahren (Patienten mit Vitiligo, die keine systematische Behandlung benötigen, Psoriasis, Alopezie oder Morbus Basedow in den letzten 2 Jahren, Hypothyreose, die nur einen Schilddrüsenhormonersatz benötigen Patienten mit Typ-I-Diabetes, die nur eine Insulinersatztherapie benötigen, können eingeschrieben werden.
7. Bekannte Vorgeschichte einer primären Immunschwäche.
8. Es ist bekannt, dass er an aktiver Lungentuberkulose leidet.
9. Bekannte symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem und/oder karzinomatöse Meningitis. Bei Patienten mit Hirnmetastasen, die in der Vergangenheit eine Behandlung erhalten haben, wenn ihr Zustand stabil ist (mindestens 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Testbehandlung wurden keine Hinweise auf Fortschritte in der Bildgebung festgestellt) und eine wiederholte bildgebende Untersuchung ergibt, dass keine Hinweise vorliegen Wenn Patienten eine neue Hirnmetastasierung oder eine Vergrößerung des ursprünglichen Hirnmetastasierungsherdes haben und mindestens 14 Tage vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation keine Steroidbehandlung benötigen, können sie an der Studie teilnehmen. Diese Ausnahme umfasst keine karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von ihrer klinischen Stabilität ausgeschlossen werden sollte.
10. Krankengeschichte anderer primärer bösartiger Tumoren, außer: (1) bösartige Tumoren, die vor der Einschreibung mindestens 5 Jahre lang vollständig abgeklungen waren und während des Studienzeitraums keine andere Behandlung erforderten; (2) Vollständig behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder bösartige Lentigo ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit; (3) Vollständig behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen eines erneuten Auftretens der Krankheit.
11. Während der Schwangerschaft oder Stillzeit.
12. Bekannte Vorgeschichte allogener Organtransplantationen und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen.
13. Die folgenden abnormalen Laborparameter: (1) Serumphosphat > ​​ULN und vom Prüfer als klinisch signifikant angesehen; (2) Serumkalzium > ULN, oder wenn das Serumalbumin den normalen Bereich überschreitet, überschreitet die korrigierte Kalziumkonzentration des Serumalbumins die normale Obergrenze.
14. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bestätigtes positives Immuntestergebnis.
15. Bekannte aktive schwere Infektionen oder schlecht klinisch kontrollierte Infektionen.
16. Pleuraflüssigkeit, Aszites oder Perikarderguss mit offensichtlichen klinischen Symptomen, die eine Drainage erfordern.
17. Patienten mit akuter oder chronisch aktiver Hepatitis B oder Hepatitis C, deren Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA >2000 IE/ml oder 10^4 Kopien/ml oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA >10^3 Kopien/ml, oder Sowohl das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) als auch der Anti-HCV-Antikörper waren positiv. Wenn die Laborparameter nach einer antiviralen Behandlung mit Nukleotiden unter die oben genannten Standards gesenkt werden können, kann der Patient aufgenommen werden.
18. Klinisch signifikante oder unkontrollierte Herzerkrankungen, einschließlich instabiler Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung, kongestiver Herzinsuffizienz III/IV der New York Heart Association (NYHA) und unkontrollierter Arrhythmie (Patienten mit Herzschrittmacher oder Vorhof). Vorhofflimmern mit gut kontrollierter Herzfrequenz kann erfasst werden).
19. Es gibt EKG-Veränderungen oder medizinische Vorgeschichte, die die Forscher als klinisch bedeutsam erachten; Bei Screening-Probanden mit einem QTcF-Intervall > 480 ms und einem Leitungsblock in Innenräumen (QRS-Intervall > 120 ms) kann das JTc-Intervall nach Genehmigung durch den Sponsor als Ersatz für das QTc-Intervall verwendet werden (in diesem Fall muss JTc ≤ 340 ms sein).
20. Unkontrollierte Hypertonie, systolischer Druck > 160 mmHg oder diastolischer Druck > 100 mmHg nach optimaler medizinischer Behandlung, Hypertoniekrise oder hypertensive Enzephalopathie in der Vorgeschichte.
21. Hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Child-Pugh B oder schwerere Zirrhose.
22. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung.
23. Größere chirurgische Eingriffe (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) wurden innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung durchgeführt oder es war zu erwarten, dass während der Studienbehandlung größere chirurgische Eingriffe durchgeführt werden.
24. Vor Beginn der Behandlung waren die Toxizität und/oder Komplikationen größerer chirurgischer Eingriffe noch nicht vollständig behoben.
25. Schwangere oder stillende Frauen oder Probanden, bei denen während des Studienzeitraums vom Screening-Follow-up bis zum Abschluss der Sicherheits-Nachuntersuchung eine Schwangerschaft oder Geburt erwartet wird (männliche Probanden bis 90 Tage nach der letzten Verabreichung der Prüfbehandlung) .
26. Erhielt innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung eine Strahlentherapie. Die strahlentherapiebedingte Toxizität des Probanden muss vollständig geheilt sein und es ist keine Behandlung mit Kortikosteroiden erforderlich. Es wird bestätigt, dass eine Strahlenpneumonie ausgeschlossen ist. Für die palliative Strahlentherapie bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine zweiwöchige Auswaschphase zulässig.
27. Vorgeschichte einer Störung des Kalzium- und Phosphorstoffwechsels oder eines systemischen Ungleichgewichts des Elektrolytstoffwechsels mit ektopischer Verkalkung von Weichteilen (ausgenommen Verkalkung von Weichteilen wie Haut, Niere, Sehne oder Blutgefäßen ohne systemisches Ungleichgewicht des Elektrolytstoffwechsels, verursacht durch Verletzung, Krankheit, fortgeschrittenes Alter). und andere Gründe).
28. Hornhaut- oder Netzhauterkrankungen mit klinischer Bedeutung, bestätigt durch eine augenärztliche Untersuchung.
29. Jeder potente CYP3A4-Hemmer oder -Induktor wurde 14 Tage oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung angewendet. Ketoconazol ist zur äußerlichen Anwendung erlaubt.
30. Bekannte allergische Reaktion auf Pemigatinib oder die Hilfsstoffe des Studienmedikaments Pemigatinib.
31. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen monoklonalen Antikörper.
32. Der Prüfer war der Ansicht, dass der Proband die Verabreichungsvereinbarung und die Studienauswertung nicht einhalten konnte.
33. Sie können das Informed Consent Form (ICF) nicht verstehen oder möchten es nicht unterschreiben.
34. Sie können oder wollen Pemigatinib nicht schlucken oder leiden an schwerwiegenden Erkrankungen des Verdauungssystems, die die Absorption, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung beeinträchtigen können.
35. Bekannter Vitamin-D-Mangel in der Vorgeschichte und Notwendigkeit einer Vitamin-D-Ergänzung über die physiologische Dosierung hinaus (mit Ausnahme von Vitamin-D-Nahrungsergänzungsmitteln).
36. Andere akute oder chronische Erkrankungen, psychische Erkrankungen oder abnormale Laborparameter, die zu folgenden Ergebnissen führen können: das mit der Studienteilnahme oder der Studienmedikamentenverabreichung verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen, und der Patient wird als aufgeführt nach Einschätzung des Prüfarztes nicht zur Teilnahme an der Studie berechtigt.