Комбинация пемигатиниба с ингибитором PD-1 при неоперабельной или метастатической внутрипеченочной холангиокарциноме

Критерии включения:

1. Местно-распространенная, рецидивирующая или метастатическая холангиокарцинома, подтвержденная гистологически или цитологически и оцененная как нерезектабельная с помощью визуализации и клинического диагноза;
2. Не получали систематического лечения в прошлом;
3. Существование слияния/перестройки FGFR2 было подтверждено обнаружением гена;
4. Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет;
5. Согласно RECIST v1.1, имеется как минимум одно измеримое целевое поражение. И целевое поражение не подвергалось местному лечению;
6. Никакого другого противоопухолевого лечения не проводилось в течение 4 недель до первого применения исследуемого препарата;
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель;
8. Оценка физического состояния (PS) Восточной группы онкологического сотрудничества (ECOG) 0–1;
9. Наличие достаточного функционального резерва органов и костного мозга, который определяется следующим образом: (1) Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 80 × 109/л Содержание гемоглобина (HGB) ≥ 9,0 г/л дл. Г-КСФ, ГМ-КСФ, инфузию эритроцитов и тромбоцитов не применяли в течение 14 дней до исследования; (2) Требования к функции печени для пациентов без метастазов в печень: общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤ 1,5 × Верхний предел нормы (ULN); Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН; Требования к пациентам с метастазами в печень или внутрипеченочной холангиокарциномой: сывороточный ТБИЛ ≤ 1,5 × ВГН; АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН; (3) Функция почек: скорость клиренса креатинина (КК) ≥ 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта/по умолчанию): женщины: КК = (0,85 × (140 – возраст) × (вес)/(72 × креатинин сыворотки (мг). /дл), мужчины: CrCl=(140 лет) × (вес)/(72 × креатинин сыворотки (мг/дл); (4) достаточная функция свертывания крови, определяемая как международное стандартизированное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ). ) ≤ 1,5 раза ВГН Если субъект получает антикоагулянтную терапию, она приемлема до тех пор, пока ПВ находится в рамках антикоагулянтных препаратов;
10. Субъекты женского пола репродуктивного возраста или субъекты мужского пола с половыми партнерами женского пола репродуктивного возраста должны принимать эффективные меры контрацепции в течение всего периода лечения и 6 месяцев после периода лечения.

Критерий исключения:

1. Ранее получавшие лечение селективными ингибиторами FGFR, за исключением пан-целевых ингибиторов, таких как анлотиниб и ленватиниб.
2. Принимал иммуносупрессивные препараты в течение 4 недель до первого введения пробного лечения, за исключением местных глюкокортикоидов или системных глюкокортикоидов в физиологических дозах в виде назального спрея, ингаляций или другими способами (т. не более 10 мг/сутки преднизолона или других глюкокортикоидов в эквивалентной дозе).
3. Получали живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до первого введения пробного лечения или в течение периода исследования.
4. Получали какое-либо другое исследуемое лекарственное лечение или участвовали в интервенционных клинических исследованиях за 4 недели до первого введения пробного лечения;
5. Перед первым введением пробного лечения наблюдалась токсичность, вызванная предыдущим противоопухолевым лечением, которое не было восстановлено до уровня 0 или 1 Общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института рака 5.0 (NCI CTCAE Version 5.0) (за исключением алопеции). , неклинически значимые лабораторные аномалии и бессимптомные лабораторные аномалии).
6. Активное, известное или предполагаемое аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе за последние 2 года (пациенты с витилиго, которые не нуждаются в систематическом лечении, псориаз, алопеция или болезнь Грейвса в течение последних 2 лет, гипотиреоз, которым требуется только заместительная терапия гормонами щитовидной железы). терапии и диабета I типа, которые нуждаются только в заместительной терапии инсулином).
7. Известная история первичного иммунодефицита.
8. Известно, что у него активный туберкулез легких.
9. Известные симптоматические метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит. Для пациентов с метастазами в головной мозг, которые получали лечение в прошлом, если их состояние стабильное (не обнаружено признаков прогрессирования визуализации по крайней мере за 4 недели до первого введения пробного лечения) и повторное визуализирующее обследование подтверждает отсутствие доказательств новых метастазов в головной мозг или увеличение первоначального очага метастазов в головной мозг, и им не требуется лечение стероидами по крайней мере за 14 дней до первого введения пробного лечения, они могут участвовать в испытании. Это исключение не включает карциноматозный менингит, независимо от его клинической стабильности следует исключить.
10. История болезни других первичных злокачественных опухолей, за исключением: (1) злокачественных опухолей, которые полностью исчезли в течение как минимум 5 лет до включения и не требуют другого лечения в течение периода исследования; (2) Полностью вылеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков рецидива заболевания; (3) Полностью вылеченная карцинома in situ без признаков рецидива заболевания.
11. Во время беременности или лактации.
12. Известная история аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
13. Следующие аномальные лабораторные параметры: (1) уровень фосфата в сыворотке > ВГН, и считается исследователем клинически значимым; (2) Кальций сыворотки > ВГН, или когда сывороточный альбумин превышает нормальный диапазон, скорректированная концентрация кальция в сывороточном альбумине превышает нормальный верхний предел.
14. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или подтвержденный положительный результат иммунного теста.
15. Известные активные серьезные инфекции или плохо клинически контролируемые инфекции.
16. Плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот с явными клиническими симптомами, требующими дренирования.
17. Пациенты с острым или хроническим активным гепатитом В или гепатитом С, у которых ДНК вируса гепатита В (ВГВ) > 2000 МЕ/мл или 10^4 копий/мл, или РНК вируса гепатита С (ВГС) >10^3 копий/мл, или Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и антитела к ВГС были положительными. Если после противовирусного лечения нуклеотидами удается снизить лабораторные показатели до значений ниже вышеуказанных норм, пациент может быть включен в исследование.
18. Клинически значимые или неконтролируемые заболевания сердца, в том числе нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата, застойная сердечная недостаточность III/IV степени Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и неконтролируемая аритмия (у пациентов с кардиостимулятором или предсердными можно зарегистрировать фибрилляцию с хорошо контролируемым сердечным ритмом).
19. Есть изменения ЭКГ или история болезни, которые исследователи считают клинически значимыми; Для скрининга субъектов с интервалом QTcF> 480 мс и блокадой проведения в помещении (интервал QRS> 120 мс) интервал JTc может использоваться для замены интервала QTc после одобрения спонсором (в этом случае JTc должен быть ≤ 340 мс).
20. Неконтролируемая гипертензия, систолическое давление> 160 мм рт. ст. или диастолическое давление> 100 мм рт. ст. после оптимального лечения, гипертонический кризис или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
21. Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром или синдром Чайлд-Пью B или более тяжелый цирроз.
22. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких.
23. Обширное хирургическое вмешательство (краниотомия, торакотомия или лапаротомия) было выполнено в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата, или предполагалось, что серьезное хирургическое вмешательство будет выполнено во время исследуемого лечения.
24. До начала лечения токсичность и/или осложнения обширной операции не были полностью устранены.
25. Беременные или кормящие женщины или субъекты, которые, как ожидается, забеременеют или родят в течение периода исследования от последующего скрининга до завершения последующего наблюдения за безопасностью (мужские субъекты до 90 дней после последнего введения пробного лечения). .
26. Получал лучевую терапию в течение 4 недель до первого введения пробного лечения. Связанная с лучевой терапией токсичность субъекта должна быть полностью восстановлена, и лечение кортикостероидами не требуется. Подтверждено, что лучевая пневмония исключена. Для паллиативной лучевой терапии заболеваний, не связанных с ЦНС, допускается 2-недельный период вымывания.
27. Нарушение обмена кальция и фосфора в анамнезе или системный дисбаланс электролитного обмена с эктопической кальцификацией мягких тканей (исключая кальцификацию мягких тканей, таких как кожа, почки, сухожилия или кровеносные сосуды, без системного дисбаланса электролитного обмена, вызванного травмой, заболеванием, пожилым возрастом) , и другие причины).
28. Заболевания роговицы или сетчатки с клинической значимостью, подтвержденной офтальмологическим обследованием.
29. Полученный любой мощный ингибитор или индуктор CYP3A4 применяли за 14 дней или в течение 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первого введения пробного лечения. Кетоконазол разрешен для наружного применения.
30. Известная аллергическая реакция на пемигатиниб или вспомогательные вещества исследуемого препарата пемигатиниб.
31. Известная гиперчувствительность к любому моноклональному антителу.
32. Исследователь счел, что субъект не мог соблюдать порядок введения и оценку исследования.
33. Не в состоянии понять или не желает подписывать форму информированного согласия (ICF).
34. Неспособность или нежелание глотать пемигатиниб или наличие тяжелых заболеваний пищеварительной системы, которые могут нарушать всасывание, метаболизм или выведение.
35. Известный дефицит витамина D в анамнезе и потребность в дополнительном приеме витамина D сверх физиологической дозы (за исключением пищевых добавок с витамином D).
36. Другие острые или хронические заболевания, психические заболевания или аномальные лабораторные параметры, которые могут привести к следующим результатам: увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или помешать интерпретации результатов исследования, и пациент указан как неправомочен участвовать в исследовании по решению следователя.