Pémigatinib associé à un inhibiteur de PD-1 dans le cholangiocarcinome intrahépatique non résécable ou métastatique

Critère d'intégration:

1. Cholangiocarcinome local avancé, récurrent ou métastatique confirmé par histologie ou cytologie et jugé non résécable par imagerie et diagnostic clinique ;
2. N'ont pas reçu de traitement systématique dans le passé ;
3. L'existence de fusion/réarrangement de FGFR2 a été confirmée par détection de gène ;
4. Homme ou femme âgé de ≥ 18 ans ;
5. Selon RECIST v1.1, il existe au moins une lésion cible mesurable. Et la lésion cible n'a pas reçu de traitement local ;
6. Aucun autre traitement antitumoral n'a été reçu dans les 4 semaines précédant la première utilisation du médicament à l'étude ;
7. Espérance de vie ≥ 12 semaines ;
8. Score de condition physique (PS) du groupe Eastern Oncology Collaboration (ECOG) 0-1 ;
9. Avoir une réserve fonctionnelle suffisante pour les organes et la moelle osseuse, définie comme suit :(1)Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L Numération plaquettaire (PLT) ≥ 80 × 109/L Teneur en hémoglobine (HGB) ≥ 9,0 g/ dL. Le G-CSF, le GM-CSF, la perfusion de globules rouges et la perfusion de plaquettes n'ont pas été utilisés dans les 14 jours précédant l'examen ; (2)Exigence de la fonction hépatique chez les patients sans métastases hépatiques : bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN ; Exigences pour les patients présentant des métastases hépatiques ou un cholangiocarcinome intrahépatique : TBIL sérique ≤ 1,5 × LSN ; ALT et AST ≤ 5 × LSN ; (3)Fonction rénale : taux de clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 50 mL/min (calculé par Cockcroft/formule par défaut) : femme : ClCr=(0,85 × (140 - Âge) × (Poids)/(72 × Créatinine sérique (mg /dL), homme : ClCr=(140 âge) × (Poids)/(72 × Créatinine sérique (mg/dL) ; (4) Fonction de coagulation sanguine suffisante, définie comme le rapport standardisé international (INR) ou le temps de prothrombine (PT ) ≤ 1,5 fois la LSN ; si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, il est acceptable tant que le PT est dans le cadre des médicaments anticoagulants ;
10. Les sujets féminins en âge de procréer ou les sujets masculins ayant des partenaires sexuelles féminines en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant toute la période de traitement et 6 mois après la période de traitement.

Critère d'exclusion:

1. A déjà reçu un traitement sélectif par inhibiteur du FGFR, à l'exclusion des inhibiteurs pancibles tels que l'Anlotinib et le Lenvatinib
2. A reçu des médicaments immunosuppresseurs dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement d'essai, à l'exclusion des glucocorticoïdes locaux ou des glucocorticoïdes systémiques à dose physiologique par pulvérisation nasale, inhalation ou autre moyen (c. pas plus de 10 mg/jour de prednisone ou d'autres glucocorticoïdes de dose équivalente).
3. A reçu le vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement d'essai ou pendant la période d'étude.
4. A reçu tout autre traitement médicamenteux à l'étude ou a participé à une recherche clinique interventionnelle 4 semaines avant la première administration du traitement à l'essai ;
5. Avant la première administration du traitement à l'essai, il y avait une toxicité causée par un traitement antitumoral antérieur qui n'a pas été rétabli au niveau 0 ou 1 des critères communs de terminologie du National Cancer Institute pour les événements indésirables 5.0 (NCI CTCAE Version 5.0) (à l'exclusion de l'alopécie , anomalies de laboratoire non cliniquement significatives et anomalies de laboratoire asymptomatiques).
6. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée, ou antécédents de maladie auto-immune au cours des 2 dernières années (patients atteints de vitiligo qui n'ont pas besoin de traitement systématique, psoriasis, alopécie ou maladie de Basedow au cours des 2 dernières années, hypothyroïdie qui n'ont besoin que d'un remplacement hormonal thyroïdien thérapie et diabète de type I qui n'ont besoin que d'une thérapie de remplacement de l'insuline peuvent être inscrits).
7. Antécédents connus d'immunodéficience primaire.
8. Connu pour avoir une tuberculose pulmonaire active.
9. Métastases symptomatiques du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse. Pour les patients présentant des métastases cérébrales qui ont reçu un traitement dans le passé, si leur état est stable (aucune preuve de progrès d'imagerie n'est trouvée au moins 4 semaines avant la première administration du traitement d'essai), et un examen d'imagerie répété prouve qu'il n'y a aucune preuve de nouvelles métastases cérébrales ou d'élargissement du foyer de métastases cérébrales d'origine, et qu'ils n'ont pas besoin de traitement stéroïdien au moins 14 jours avant la première administration du traitement d'essai, ils peuvent participer à l'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, quelle que soit sa stabilité clinique doit être exclue.
10. Antécédents médicaux d'autres tumeurs malignes primitives, à l'exception : (1) des tumeurs malignes qui se sont complètement atténuées pendant au moins 5 ans avant l'inscription et ne nécessitent pas d'autre traitement pendant la période d'étude ; (2) Cancer de la peau autre que le mélanome entièrement traité ou lentigo malin sans signe de récidive de la maladie ; (3) Carcinome in situ entièrement traité sans signe de récidive de la maladie.
11. Pendant la grossesse ou l'allaitement.
12. Antécédents connus de greffe allogénique d'organe et de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
13. Les paramètres de laboratoire anormaux suivants : (1) Phosphate sérique > LSN, et considéré comme cliniquement significatif par l'investigateur ; (2) Calcium sérique> LSN, ou lorsque l'albumine sérique dépasse la plage normale, la concentration corrigée de calcium de l'albumine sérique dépasse la limite supérieure normale.
14. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou résultat positif confirmé au test immunitaire.
15. Infections graves actives connues ou infections mal contrôlées cliniquement.
16. Liquide pleural, ascite ou épanchement péricardique avec des symptômes cliniques évidents et nécessitant un drainage.
17. Patients atteints d'hépatite B ou d'hépatite C active aiguë ou chronique, dont l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB)> 2000 UI / ml ou 10 ^ 4 copies / ml, ou ARN du virus de l'hépatite C (VHC)> 10 ^ 3 copies / ml, ou L'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et l'anticorps anti-VHC étaient tous deux positifs. Si les paramètres de laboratoire peuvent être réduits à un niveau inférieur aux normes ci-dessus après un traitement antiviral nucléotidique, le patient peut être inscrit.
18. Maladies cardiaques cliniquement significatives ou non contrôlées, y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant la première administration du traitement à l'essai, insuffisance cardiaque congestive de la New York Heart Association (NYHA) III/IV et arythmie non contrôlée (sujets porteurs d'un stimulateur cardiaque ou d'un fibrillation avec fréquence cardiaque bien contrôlée peut être inscrite).
19. Il y a des modifications de l'ECG ou des antécédents médicaux que les chercheurs considèrent comme cliniquement significatifs ; Pour les sujets de dépistage avec intervalle QTcF> 480 ms et bloc de conduction intérieure (intervalle QRS> 120 ms), l'intervalle JTc peut être utilisé pour remplacer l'intervalle QTc après avoir été approuvé par le sponsor (si oui, JTc doit être ≤ 340 ms).
20. Hypertension artérielle non contrôlée, pression systolique > 160 mmHg ou pression diastolique > 100 mmHg après traitement médical optimal, crise d'hypertension ou antécédent d'encéphalopathie hypertensive.
21. Encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal ou Child-Pugh B ou cirrhose plus sévère.
22. Patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle.
23. Une intervention chirurgicale majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) a été réalisée dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement à l'essai, ou une intervention chirurgicale majeure devait être réalisée pendant le traitement à l'étude.
24. Avant de commencer le traitement, la toxicité et/ou les complications d'une intervention chirurgicale majeure n'ont pas été entièrement récupérées.
25. Femmes enceintes ou allaitantes, ou sujets susceptibles d'être enceintes ou d'accoucher pendant la période d'étude allant du suivi de dépistage à la fin du suivi de sécurité (sujets masculins jusqu'à 90 jours après la dernière administration du traitement d'essai) .
26. A reçu une radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement d'essai. La toxicité liée à la radiothérapie du sujet doit avoir été entièrement récupérée et aucun traitement aux corticostéroïdes n'est requis. Il est confirmé que la pneumonie radique est exclue. Pour la radiothérapie palliative pour les maladies non liées au SNC, une période de sevrage de 2 semaines est autorisée.
27. Antécédents de trouble du métabolisme du calcium et du phosphore, ou déséquilibre systémique du métabolisme des électrolytes avec calcification ectopique des tissus mous (à l'exclusion de la calcification des tissus mous tels que la peau, les reins, les tendons ou les vaisseaux sanguins sans déséquilibre systémique du métabolisme des électrolytes causé par une blessure, une maladie, un âge avancé , et d'autres raisons).
28. Maladies cornéennes ou rétiniennes avec une signification clinique confirmée par un examen ophtalmologique.
29. A reçu tout inhibiteur ou inducteur puissant du CYP3A4 a été utilisé 14 jours ou dans les 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première administration du traitement d'essai. Le kétoconazole est autorisé pour un usage externe.
30. Réaction allergique connue au pemigatinib ou aux excipients du médicament à l'étude pemigatinib.
31. Hypersensibilité connue à tout anticorps monoclonal.
32. L'investigateur a estimé que le sujet ne pouvait pas se conformer au dispositif d'administration et à l'évaluation de l'étude.
33. Incapacité à comprendre ou refus de signer le formulaire de consentement éclairé (ICF).
34. Incapable ou refusant d'avaler du pemigatinib ou souffrant d'importantes maladies du système digestif pouvant interférer avec l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion.
35. Antécédents connus de carence en vitamine D et nécessité d'une supplémentation en vitamine D au-delà du dosage physiologique (sauf compléments alimentaires en vitamine D).
36. Autres maladies aiguës ou chroniques, maladies mentales ou paramètres de laboratoire anormaux pouvant entraîner les résultats suivants : augmenter le risque lié à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, et le patient est répertorié comme inéligible pour participer à l'étude selon le jugement de l'investigateur.