Pemigatinib kombineret med PD-1-hæmmer ved uoperabelt eller metastatisk intrahepatisk cholangiocarcinom

Inklusionskriterier:

1. Lokalt fremskredent, tilbagevendende eller metastatisk cholangiocarcinom bekræftet af histologi eller cytologi og vurderet som uoperabelt ved billeddiagnostik og klinisk diagnose;
2. Har ikke tidligere modtaget systematisk behandling;
3. Eksistensen af ​​FGFR2-fusion/omlejring blev bekræftet ved gendetektion;
4. Mand eller kvinde i alderen ≥ 18 år;
5. Ifølge RECIST v1.1 er der mindst én målbar mållæsion. Og mållæsionen har ikke modtaget lokal behandling;
6. Ingen anden antitumorbehandling blev modtaget inden for 4 uger før den første brug af undersøgelseslægemidlet;
7. Forventet levetid ≥ 12 uger;
8. Eastern Oncology Collaboration Group (ECOG) fysisk tilstand (PS) score 0-1;
9. At have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktionsreserve, som er defineret som følger:(1)Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L Trombocyttal (PLT) ≥ 80 × 109/L Hæmoglobinindhold (HGB) ≥ 9,0 g/ dL. G-CSF, GM-CSF, infusion af røde blodlegemer og blodpladeinfusion blev ikke brugt inden for 14 dage før undersøgelsen; (2) Krav om leverfunktion for patienter uden levermetastase: serum total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN; Krav til patienter med levermetastaser eller intrahepatisk kolangiocarcinom: serum TBIL ≤ 1,5 × ULN; ALT og AST ≤ 5 × ULN; (3)Nyrefunktion: kreatininclearance rate (Ccr) ≥ 50 ml/min (beregnet ved Cockcroft/Standardformel): kvinde: CrCl=(0,85 × (140 - Alder) × (Vægt)/(72 × Serumkreatinin (mg) /dL), han: CrCl=(140 år) × (Vægt)/(72 × Serumkreatinin (mg/dL); (4)Tilstrækkelig blodkoagulationsfunktion, defineret som det internationale standardiserede forhold (INR) eller protrombintid (PT) ) ≤ 1,5 gange ULN Hvis forsøgspersonen modtager antikoaguleringsbehandling, er det acceptabelt, så længe PT er inden for rammerne af antikoagulerende lægemidler;
10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder eller mandlige forsøgspersoner med kvindelige seksuelle partnere i den fødedygtige alder skal tage effektive præventionsforanstaltninger under hele behandlingsperioden og 6 måneder efter behandlingsperioden.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere modtaget selektiv FGFR-hæmmerbehandling, ekskl. pan-target-hæmmere som Anlotinib og Lenvatinib
2. Modtog immunsuppressive lægemidler inden for 4 uger før den første administration af forsøgsbehandlingen, ekskl. lokale glukokortikoider eller systemiske glukokortikoider af fysiologisk dosis ved næsespray, inhalation eller på anden måde (dvs. ikke mere end 10 mg/dag prednison eller andre glukokortikoider af tilsvarende dosis).
3. Modtog levende svækket vaccine inden for 4 uger før den første administration af forsøgsbehandlingen eller i løbet af undersøgelsesperioden.
4. Modtog enhver anden lægemiddelbehandling i undersøgelsen eller deltog i interventionel klinisk forskning 4 uger før den første administration af forsøgsbehandlingen;
5. Før den første administration af forsøgsbehandlingen var der toksicitet forårsaget af tidligere antitumorbehandling, som ikke blev genoprettet til niveau 0 eller 1 i National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0 (NCI CTCAE Version 5.0) (eksklusive alopeci) , ikke-klinisk signifikante laboratorieabnormiteter og asymptomatiske laboratorieabnormiteter).
6. Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, eller historie med autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år (patienter med vitiligo, der ikke har behov for systematisk behandling, psoriasis, alopeci eller Graves' sygdom inden for de seneste 2 år, hypothyroidisme, som kun har behov for thyreoideahormonerstatning behandling og type I-diabetes, som kun har behov for insulinerstatningsterapi, kan tilmeldes).
7. Kendt historie med primær immundefekt.
8. Kendt for at have aktiv lungetuberkulose.
9. Kendt symptomatisk metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis. For patienter med hjernemetastaser, som tidligere har modtaget behandling, hvis deres tilstand er stabil (der er ikke fundet tegn på billeddannelsesfremskridt mindst 4 uger før den første administration af forsøgsbehandlingen), og gentagen billeddiagnostisk undersøgelse viser, at der ikke er beviser af nye hjernemetastaser eller udvidelse af det oprindelige hjernemetastasefokus, og de ikke behøver steroidbehandling mindst 14 dage før første administration af forsøgsbehandlingen, kan de deltage i forsøget. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, uanset dens kliniske stabilitet bør udelukkes.
10. Sygehistorie med andre primære ondartede tumorer, undtagen: (1) ondartede tumorer, der er blevet fuldstændig lindret i mindst 5 år før indskrivning og ikke kræver anden behandling i undersøgelsesperioden; (2) Fuldt behandlet ikke-melanom hudkræft eller malign lentigo uden tegn på sygdomsgentagelse; (3) Fuldt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdomsgentagelse.
11. Under graviditet eller amning.
12. Kendt historie med allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
13. Følgende unormale laboratorieparametre: (1) Serumphosphat > ​​ULN og anses for klinisk signifikant af investigator; (2) Serumcalcium > ULN, eller når serumalbumin overstiger normalområdet, overstiger den korrigerede calciumkoncentration af serumalbumin den normale øvre grænse.
14. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion eller bekræftet positivt immuntestresultat.
15. Kendte aktive alvorlige infektioner eller dårligt klinisk kontrollerede infektioner.
16. Pleuralvæske, ascites eller perikardiel effusion med tydelige kliniske symptomer og kræver dræning.
17. Patienter med akut eller kronisk aktiv hepatitis B eller hepatitis C, hvis hepatitis B virus (HBV) DNA >2000 IE/ml eller 10^4 kopier/ml, eller hepatitis C virus (HCV) RNA>10^3 kopier/ml, eller Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og anti-HCV-antistof var begge positive. Hvis laboratorieparametre kan reduceres til lavere end ovenstående standarder efter nukleotid antiviral behandling, kan patienten indskrives.
18. Klinisk signifikante eller ukontrollerede hjertesygdomme, herunder ustabil angina, akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før den første administration af forsøgsbehandlingen, New York Heart Association(NYHA) III/IV kongestiv hjertesvigt og ukontrolleret arytmi (personer med pacemaker eller atriel flimmer med velkontrolleret hjertefrekvens kan tilmeldes).
19. Der er EKG-forandringer eller sygehistorie, som forskerne anser for klinisk signifikante; Til screening af forsøgspersoner med QTcF-interval>480 ms og indendørs ledningsblok (QRS-interval>120 ms), kan JTc-interval bruges til at erstatte QTc-interval efter at være blevet godkendt af sponsoren (hvis ja, skal JTc være ≤ 340 ms).
20. Ukontrolleret hypertension, systolisk tryk>160 mmHg eller diastolisk tryk>100 mmHg efter optimal medicinsk behandling, hypertensionskrise eller hypertensiv encefalopati historie.
21. Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh B eller mere alvorlig cirrhose.
22. Patienter med interstitiel lungesygdom.
23. Større operation (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) blev udført inden for 4 uger før den første administration af forsøgsbehandlingen, eller større operation forventedes at blive udført under undersøgelsesbehandlingen.
24. Før behandlingen påbegyndes, er toksiciteten og/eller komplikationerne ved større operationer ikke blevet fuldstændigt genfundet.
25. Gravide eller ammende kvinder eller forsøgspersoner, der forventes at være gravide eller føde i undersøgelsesperioden fra screeningsopfølgningen til afslutningen af ​​sikkerhedsopfølgningen (mandlige forsøgspersoner til 90 dage efter sidste administration af forsøgsbehandlingen) .
26. Modtog strålebehandling inden for 4 uger før første administration af forsøgsbehandlingen. Den strålebehandlingsrelaterede toksicitet hos forsøgspersonen skal være fuldstændig genvundet, og der kræves ingen kortikosteroidbehandling. Det er bekræftet, at strålingslungebetændelse er udelukket. Til palliativ strålebehandling af ikke-CNS-sygdomme tillades en udvaskningsperiode på 2 uger.
27. Anamnese med forstyrrelse af calcium- og fosformetabolisme eller systemisk elektrolytmetabolismeubalance med ektopisk forkalkning af blødt væv (eksklusive forkalkning af blødt væv såsom hud, nyre, sener eller blodkar uden systemisk elektrolytmetabolismeubalance forårsaget af skade, sygdom, høj alder og andre årsager).
28. Hornhinde- eller nethindesygdomme med klinisk betydning bekræftet ved oftalmologisk undersøgelse.
29. Modtaget enhver potent CYP3A4-hæmmer eller inducer blev brugt 14 dage eller inden for 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første administration af forsøgsbehandlingen. Ketoconazol er tilladt til ekstern brug.
30. Kendt allergisk reaktion på pemigatinib eller hjælpestofferne i undersøgelseslægemidlet pemigatinib.
31. Kendt overfølsomhed over for ethvert monoklonalt antistof.
32. Efterforskeren vurderede, at forsøgspersonen ikke kunne overholde administrationsordningen og studieevalueringen.
33. Ude af stand til at forstå eller uvillig til at underskrive den informerede samtykkeformular (ICF).
34. Ude af stand eller uvillig til at sluge pemigatinib eller lider af væsentlige sygdomme i fordøjelsessystemet, der kan forstyrre absorption, metabolisme eller udskillelse.
35. Kendt historie med D-vitaminmangel og nødvendig for at supplere D-vitamin ud over den fysiologiske dosis (undtagen D-vitamin kosttilskud).
36. Andre akutte eller kroniske sygdomme, psykiske sygdomme eller unormale laboratorieparametre, der kan føre til følgende resultater: øge risikoen i forbindelse med undersøgelsesdeltagelsen eller administration af undersøgelseslægemidlet eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne, og patienten er opført som ikke berettiget til at deltage i undersøgelsen ifølge investigatorens vurdering.