Pemigatinib combinado con inhibidor de PD-1 en colangiocarcinoma intrahepático irresecable o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Colangiocarcinoma local avanzado, recurrente o metastásico confirmado por histología o citología y juzgado como no resecable por imágenes y diagnóstico clínico;
2. No haber recibido tratamiento sistemático en el pasado;
3. La existencia de fusión/reordenamiento de FGFR2 se confirmó mediante detección de genes;
4. Hombre o mujer de ≥ 18 años;
5. Según RECIST v1.1, hay al menos una lesión diana medible. Y la lesión diana no ha recibido tratamiento local;
6. No se recibió ningún otro tratamiento antitumoral dentro de las 4 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio;
7. Esperanza de vida ≥ 12 semanas;
8. puntaje de condición física (PS) del grupo de Colaboración de Oncología del Este (ECOG) 0-1;
9. Tener suficiente reserva funcional de órganos y médula ósea, que se define de la siguiente manera: (1) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 80 × 109/L Contenido de hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/ dL. G-CSF, GM-CSF, infusión de glóbulos rojos e infusión de plaquetas no se usaron dentro de los 14 días anteriores al examen; (2)Requisito de función hepática para pacientes sin metástasis hepáticas: bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN); Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN; Requisitos para pacientes con metástasis hepática o colangiocarcinoma intrahepático: TBIL sérico ≤ 1,5 × LSN; ALT y AST ≤ 5 × LSN; (3) Función renal: índice de depuración de creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min (calculado por Cockcroft/fórmula predeterminada): mujer: CrCl=(0,85 × (140 - Edad) × (Peso)/(72 × Creatinina sérica (mg /dL), hombre: CrCl=(140 edad) × (Peso)/(72 × Creatinina sérica (mg/dL); (4) Función de coagulación sanguínea suficiente, definida como la razón internacional estandarizada (INR) o el tiempo de protrombina (PT ) ≤ 1,5 veces el ULN; si el sujeto está recibiendo tratamiento anticoagulante, es aceptable siempre que el PT esté dentro del alcance de los fármacos anticoagulantes;
10. Las mujeres en edad reproductiva o los hombres con parejas sexuales femeninas en edad reproductiva deberán tomar medidas anticonceptivas eficaces durante todo el período de tratamiento y 6 meses después del período de tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Recibió previamente un tratamiento inhibidor selectivo de FGFR, excluyendo los inhibidores pan-target como Anlotinib y Lenvatinib
2. Recibió medicamentos inmunosupresores dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento de prueba, excluyendo glucocorticoides locales o glucocorticoides sistémicos de dosis fisiológica por aerosol nasal, inhalación u otros medios (es decir, no más de 10 mg/día de prednisona u otros glucocorticoides de dosis equivalente).
3. Recibió la vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento de prueba o durante el período de estudio.
4. Recibió cualquier otro tratamiento farmacológico del estudio o participó en una investigación clínica intervencionista 4 semanas antes de la primera administración del tratamiento del ensayo;
5. Antes de la primera administración del tratamiento de prueba, hubo toxicidad causada por un tratamiento antitumoral anterior que no se restauró al nivel 0 o 1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos 5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE Versión 5.0) (excluyendo la alopecia , anomalías de laboratorio clínicamente no significativas y anomalías de laboratorio asintomáticas).
6. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, o antecedentes de enfermedad autoinmune en los últimos 2 años (pacientes con vitíligo que no necesitan tratamiento sistemático, psoriasis, alopecia o enfermedad de Graves en los últimos 2 años, hipotiroidismo que solo necesitan reposición de hormonas tiroideas terapia de reemplazo de insulina y diabetes tipo I que solo necesitan terapia de reemplazo de insulina).
7. Antecedentes conocidos de inmunodeficiencia primaria.
8. Se sabe que tiene tuberculosis pulmonar activa.
9. Conocido Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Para pacientes con metástasis cerebrales que han recibido tratamiento en el pasado, si su condición es estable (no se encuentra evidencia de progreso en las imágenes al menos 4 semanas antes de la primera administración del tratamiento de prueba), y el examen de imágenes repetido demuestra que no hay evidencia de nueva metástasis cerebral o agrandamiento del foco de metástasis cerebral original, y no necesitan tratamiento con esteroides al menos 14 días antes de la primera administración del tratamiento del ensayo, pueden participar en el ensayo. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, independientemente de su estabilidad clínica debe ser excluida.
10. Antecedentes médicos de otros tumores malignos primarios, excepto: (1) tumores malignos que se hayan aliviado por completo durante al menos 5 años antes de la inscripción y que no requieran otro tratamiento durante el período de estudio; (2) Cáncer de piel no melanoma completamente tratado o lentigo maligno sin evidencia de recurrencia de la enfermedad; (3) Carcinoma in situ completamente tratado sin evidencia de recurrencia de la enfermedad.
11. Durante el embarazo o la lactancia.
12. Antecedentes conocidos de alotrasplante de órganos y alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
13. Los siguientes parámetros de laboratorio anormales: (1) Fosfato sérico > ULN, y considerado clínicamente significativo por el investigador; (2) Calcio sérico > ULN, o cuando la albúmina sérica excede el rango normal, la concentración de calcio corregida de la albúmina sérica excede el límite superior normal.
14. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o resultado positivo confirmado de la prueba inmunitaria.
15. Infecciones graves activas conocidas o infecciones mal controladas clínicamente.
16. Líquido pleural, ascitis o derrame pericárdico con síntomas clínicos evidentes y que requieren drenaje.
17. Pacientes con hepatitis B o hepatitis C activa crónica o aguda, cuyo ADN del virus de la hepatitis B (VHB) >2000 UI/ml o 10^4 copias/ml, o ARN del virus de la hepatitis C (VHC) >10^3 copias/ml, o El antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y el anticuerpo anti-HCV fueron positivos. Si los parámetros de laboratorio se pueden reducir por debajo de los estándares anteriores después del tratamiento antiviral con nucleótidos, se puede inscribir al paciente.
18. Enfermedades cardíacas clínicamente significativas o no controladas, que incluyen angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del tratamiento de prueba, insuficiencia cardíaca congestiva III/IV de la New York Heart Association (NYHA) y arritmia no controlada (sujetos con marcapasos o fibrilación con frecuencia cardíaca bien controlada).
19. Hay cambios en el ECG o en el historial médico que los investigadores consideran clínicamente significativos; Para sujetos de cribado con intervalo QTcF>480 ms y bloqueo de conducción en interiores (intervalo QRS>120 ms), el intervalo JTc se puede usar para reemplazar el intervalo QTc después de ser aprobado por el patrocinador (si es así, JTc debe ser ≤ 340 ms).
20. Hipertensión no controlada, presión sistólica > 160 mmHg o presión diastólica > 100 mmHg tras tratamiento médico óptimo, crisis hipertensiva o antecedente de encefalopatía hipertensiva.
21. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o Child-Pugh B o cirrosis más grave.
22. Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial.
23. Se realizó una cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento del ensayo, o se esperaba que se realizara una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
24. Antes de iniciar el tratamiento, la toxicidad y/o complicaciones de una cirugía mayor no se han recuperado por completo.
25. Mujeres embarazadas o lactantes, o sujetos que se espera que queden embarazadas o den a luz durante el período de estudio desde el seguimiento de selección hasta la finalización del seguimiento de seguridad (sujetos masculinos hasta 90 días después de la última administración del tratamiento de prueba) .
26. Recibió radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento de prueba. La toxicidad relacionada con la radioterapia del sujeto debe haberse recuperado por completo y no se requiere tratamiento con corticosteroides. Se confirma que se excluye la neumonía por radiación. Para la radioterapia paliativa para enfermedades no relacionadas con el SNC, se permite un período de lavado de 2 semanas.
27. Antecedentes de trastorno del metabolismo del calcio y el fósforo, o desequilibrio del metabolismo electrolítico sistémico con calcificación ectópica de los tejidos blandos (excluida la calcificación de tejidos blandos como la piel, los riñones, los tendones o los vasos sanguíneos sin desequilibrio del metabolismo electrolítico sistémico causado por lesión, enfermedad o edad avanzada) , y otras razones).
28. Enfermedades de la córnea o retina con significado clínico confirmado por examen oftalmológico.
29. Se utilizó cualquier inhibidor o inductor potente de CYP3A4 durante 14 días o dentro de las 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera administración del tratamiento de prueba. El ketoconazol está permitido para uso externo.
30. Reacción alérgica conocida al pemigatinib o a los excipientes del fármaco del estudio pemigatinib.
31. Hipersensibilidad conocida a cualquier anticuerpo monoclonal.
32. El investigador consideró que el sujeto no podía cumplir con el arreglo de administración y evaluación del estudio.
33. No puede entender o no quiere firmar el Formulario de Consentimiento Informado (ICF).
34. No puede o no quiere tragar pemigatinib o padece enfermedades importantes del sistema digestivo que pueden interferir con la absorción, el metabolismo o la excreción.
35. Antecedentes conocidos de deficiencia de vitamina D y necesidad de complementar la vitamina D más allá de la dosis fisiológica (excepto los suplementos dietéticos de vitamina D).
36. Otras enfermedades agudas o crónicas, enfermedades mentales o parámetros de laboratorio anormales que pueden dar lugar a los siguientes resultados: aumentar el riesgo relacionado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o interferir con la interpretación de los resultados del estudio, y el paciente figura como inelegible para participar en el estudio a juicio del investigador.