Pemigatinibe combinado com inibidor de PD-1 em colangiocarcinoma intra-hepático irressecável ou metastático

Critério de inclusão:

1. Colangiocarcinoma local avançado, recorrente ou metastático confirmado por histologia ou citologia e considerado irressecável por imagem e diagnóstico clínico;
2. Não receberam tratamento sistemático no passado;
3. A existência da fusão/rearranjo do FGFR2 foi confirmada pela detecção do gene;
4. Homens ou mulheres com idade ≥ 18 anos;
5. De acordo com RECIST v1.1, há pelo menos uma lesão-alvo mensurável. E a lesão alvo não recebeu tratamento local;
6. Nenhum outro tratamento antitumoral foi recebido dentro de 4 semanas antes do primeiro uso da droga do estudo;
7. Esperança de vida ≥ 12 semanas;
8. pontuação de condição física (PS) do grupo Eastern Oncology Collaboration (ECOG) 0-1;
9. Ter reserva de função de órgão e medula óssea suficiente, que é definida da seguinte forma:(1) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 80 × 109/L Teor de hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/ dL. G-CSF, GM-CSF, infusão de hemácias e infusão de plaquetas não foram utilizados 14 dias antes do exame; (2) Requisito de função hepática para pacientes sem metástase hepática: bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × Limite superior do normal (LSN); Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN; Requisitos para pacientes com metástase hepática ou colangiocarcinoma intra-hepático: soro TBIL ≤ 1,5 × LSN; ALT e AST ≤ 5 × LSN; (3)Função renal: taxa de depuração de creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (calculado por Cockcroft/fórmula padrão): feminino: CrCl=(0,85 × (140 - Idade) × (Peso)/(72 × Creatinina sérica (mg /dL), masculino: CrCl=(140 idade) × (Peso)/(72 × Creatinina sérica (mg/dL); (4)Função de coagulação sanguínea suficiente, definida como a razão padronizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT ) ≤ 1,5 vezes LSN; Se o sujeito estiver recebendo tratamento anticoagulante, é aceitável desde que o TP esteja dentro do escopo dos medicamentos anticoagulantes;
10. Indivíduos do sexo feminino em idade reprodutiva ou indivíduos do sexo masculino com parceiras sexuais em idade reprodutiva devem tomar medidas contraceptivas eficazes durante todo o período de tratamento e 6 meses após o período de tratamento.

Critério de exclusão:

1. Recebeu anteriormente tratamento com inibidor seletivo de FGFR, excluindo inibidores pan-alvo, como Anlotinib e Lenvatinib
2. Recebeu drogas imunossupressoras dentro de 4 semanas antes da primeira administração do tratamento experimental, excluindo glicocorticóides locais ou glicocorticóides sistêmicos de dose fisiológica por spray nasal, inalação ou outros meios (ou seja, não mais que 10 mg/dia de prednisona ou outros glicocorticoides em dose equivalente).
3. Recebeu vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira administração do tratamento experimental ou durante o período do estudo.
4. Recebeu qualquer outro tratamento medicamentoso do estudo ou participou de pesquisa clínica intervencionista 4 semanas antes da primeira administração do tratamento experimental;
5. Antes da primeira administração do tratamento experimental, houve toxicidade causada pelo tratamento antitumoral anterior que não foi restaurado ao nível 0 ou 1 do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0 (NCI CTCAE Versão 5.0) (excluindo alopecia , anormalidades laboratoriais não clinicamente significativas e anormalidades laboratoriais assintomáticas).
6. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita ou história de doença autoimune nos últimos 2 anos (pacientes com vitiligo que não precisam de tratamento sistemático, psoríase, alopecia ou doença de Graves nos últimos 2 anos, hipotireoidismo que precisam apenas de reposição de hormônio tireoidiano terapia e diabetes tipo I que precisam apenas de terapia de reposição de insulina).
7. História conhecida de imunodeficiência primária.
8. Conhecido por ter tuberculose pulmonar ativa.
9. Metástases sintomáticas conhecidas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Para pacientes com metástase cerebral que receberam tratamento no passado, se sua condição for estável (nenhuma evidência de progresso de imagem for encontrada pelo menos 4 semanas antes da primeira administração do tratamento experimental) e exames de imagem repetidos provarem que não há evidência de nova metástase cerebral ou alargamento do foco de metástase cerebral original, e eles não precisam de tratamento com esteroides pelo menos 14 dias antes da primeira administração do tratamento experimental, eles podem participar do estudo. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa, independentemente da sua estabilidade clínica deve ser excluída.
10. Histórico médico de outros tumores malignos primários, exceto: (1) tumores malignos que melhoraram completamente por pelo menos 5 anos antes da inscrição e não requerem outro tratamento durante o período do estudo; (2) Câncer de pele não melanoma totalmente tratado ou lentigo maligno sem evidência de recorrência da doença; (3) Carcinoma in situ totalmente tratado sem evidência de recorrência da doença.
11. Durante a gravidez ou lactação.
12. História conhecida de transplante alogênico de órgãos e transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
13. Os seguintes parâmetros laboratoriais anormais: (1) Fosfato sérico > LSN, e considerado clinicamente significativo pelo investigador; (2) Cálcio sérico > LSN, ou quando a albumina sérica excede o intervalo normal, a concentração de cálcio corrigida da albumina sérica excede o limite superior normal.
14. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou resultado de teste imunológico positivo confirmado.
15. Infecções ativas graves conhecidas ou infecções mal controladas clinicamente.
16. Líquido pleural, ascite ou derrame pericárdico com sintomas clínicos óbvios e que requerem drenagem.
17. Pacientes com hepatite B ou hepatite C ativa aguda ou crônica, cujo DNA do vírus da hepatite B (HBV) >2.000 UI/ml ou 10^4 cópias/ml, ou RNA do vírus da hepatite C (HCV) >10^3 cópias/ml, ou O antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e o anticorpo anti-HCV foram positivos. Se os parâmetros laboratoriais puderem ser reduzidos abaixo dos padrões acima após o tratamento antiviral de nucleotídeos, o paciente pode ser inscrito.
18. Doenças cardíacas clinicamente significativas ou não controladas, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira administração do tratamento experimental, insuficiência cardíaca congestiva da New York Heart Association (NYHA) III/IV e arritmia não controlada (indivíduos com marca-passo ou atrial fibrilação com frequência cardíaca bem controlada pode ser registrada).
19. Existem alterações no ECG ou no histórico médico que os pesquisadores consideram clinicamente significativos; Para triagem de indivíduos com intervalo QTcF>480 ms e bloqueio de condução interna (intervalo QRS>120 ms), o intervalo JTc pode ser usado para substituir o intervalo QTc após ser aprovado pelo patrocinador (se for o caso, o JTc deve ser ≤ 340 ms).
20. Hipertensão não controlada, pressão sistólica >160 mmHg ou pressão diastólica >100 mmHg após tratamento médico otimizado, crise de hipertensão ou história de encefalopatia hipertensiva.
21. Encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou Child-Pugh B ou cirrose mais grave.
22. Pacientes com doença pulmonar intersticial.
23. Uma cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) foi realizada dentro de 4 semanas antes da primeira administração do tratamento experimental, ou era esperado que uma cirurgia de grande porte fosse realizada durante o tratamento do estudo.
24. Antes de iniciar o tratamento, a toxicidade e/ou complicações da cirurgia de grande porte não foram totalmente recuperadas.
25. Mulheres grávidas ou lactantes, ou indivíduos com expectativa de gravidez ou parto durante o período do estudo, desde o acompanhamento da triagem até a conclusão do acompanhamento de segurança (sujeitos do sexo masculino até 90 dias após a última administração do tratamento experimental) .
26. Recebeu radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira administração do tratamento experimental. A toxicidade relacionada à radioterapia do sujeito deve ter sido totalmente recuperada e nenhum tratamento com corticosteroides é necessário. Confirma-se que a pneumonia radioativa se exclui. Para radioterapia paliativa para doenças não relacionadas ao SNC, é permitido um período de washout de 2 semanas.
27. História de distúrbio do metabolismo de cálcio e fósforo ou desequilíbrio do metabolismo eletrolítico sistêmico com calcificação ectópica de tecidos moles (excluindo calcificação de tecidos moles, como pele, rim, tendão ou vasos sanguíneos, sem desequilíbrio do metabolismo eletrolítico sistêmico causado por lesão, doença, idade avançada e outros motivos).
28. Doenças da córnea ou da retina com significado clínico confirmado por exame oftalmológico.
29. Recebeu qualquer inibidor ou indutor potente do CYP3A4 foi usado 14 dias ou dentro de 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira administração do tratamento experimental. Cetoconazol é permitido para uso externo.
30. Reação alérgica conhecida ao pemigatinib ou aos excipientes do medicamento do estudo pemigatinib.
31. Hipersensibilidade conhecida a qualquer anticorpo monoclonal.
32. O investigador considerou que o sujeito não poderia cumprir o acordo de administração e avaliação do estudo.
33. Não consegue entender ou não quer assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
34. Incapaz ou sem vontade de engolir pemigatinib ou sofrendo de doenças significativas do sistema digestivo que podem interferir na absorção, metabolismo ou excreção.
35. História conhecida de deficiência de vitamina D e necessidade de suplementação de vitamina D além da dosagem fisiológica (exceto suplementos dietéticos de vitamina D).
36. Outras doenças agudas ou crônicas, doenças mentais ou parâmetros laboratoriais anormais que podem levar aos seguintes resultados: aumentar o risco relacionado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou interferir na interpretação dos resultados do estudo, e o paciente está listado como inelegíveis para participar do estudo de acordo com o julgamento do investigador.