Acolbifen versus nízká dávka tamoxifenu pro prevenci rakoviny prsu u premenopauzálních žen s vysokým rizikem rozvoje rakoviny prsu

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 35 let
• Klinicky považováno za premenopauzální
• Pravidelné menstruační cykly (mezi 21 a 35 dny), pokud se nepoužívá antikoncepční zařízení, jako je nitroděložní tělísko obsahující progestin (IUD) (např. Mirena IUD), které potlačuje menstruační období, nebo ženy před menopauzou, které podstoupily hysterektomii, ale vaječníky jsou neporušený
• Neuvažovat o těhotenství alespoň 12 měsíců

• Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat účinné antikoncepční metody (preventivní opatření) během studie a po dobu 8 týdnů před aspirací tenkou jehlou a po dobu 8 týdnů po dokončení studie, protože tamoxifen může mít teratogenní účinky na vyvíjející se plod. S akolbifenem nebyly provedeny studie reprodukční a vývojové toxicity. Pokud žena během účasti na této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého studijního lékaře. Doporučují se dvě z následujících metod, ale žena musí souhlasit alespoň s jednou z následujících metod:

  • Hormonálně impregnované nitroděložní tělísko (IUD) nebo kroužky
  • Nehormonální IUD
  • Bariérová metoda (jako jsou kondomy a diafragmy nebo cervikální čepice se spermicidem nebo bez něj)
  • Partner prodělal vasektomii

• Musí mít zvýšené riziko rakoviny prsu, jak předpovídá jeden nebo více stavů uvedených níže, nebo zvýšené riziko vypočítané modelem, jak je uvedeno níže:

  • Kterýkoli jeden nebo více z následujících stavů spojených se zvýšeným rizikem (stav musí být zdokumentován v elektronickém lékařském záznamu nebo kopii příslušných zpráv o patologii nebo genetickém testování předložených s kontrolním seznamem způsobilosti)

    • Předchozí biopsie kdykoli v minulosti prokázala duktální karcinom in situ (DCIS), lobulární karcinom in situ (LCIS), atypickou hyperplazii. (Pokud DCIS musel být léčen mastektomií nebo lokální excizí +/- zářením s touto léčbou dokončenou alespoň 3 měsíce před screeningem pomocí RPFNA)
    • Patogenní nebo pravděpodobně patogenní zárodečná genová mutace s vysokým nebo středním rizikem penetrance v ATM, BARD1, BRIP1, CDH1, CHEK2, MSH6, NBN, NF1, PTEN, PMS2, RAD51C, RAD51D nebo TP53

  • Vysoké skóre polygenního rizika (celoživotní riziko >= 2x průměr nebo 25 %)

    • Rakovina prsu u příbuzných prvního nebo druhého stupně (ženy nebo muže) s počátkem ve věku do 50 let. Příbuzný prvního stupně je definován jako rodič, sourozenec nebo dítě. Příbuzný druhého stupně je definován jako prarodič, strýc, teta, synovec, neteř, nevlastní sourozenec, vnuk nebo bratranec
    • Dva nebo více postižených příbuzných prvního nebo druhého stupně z mateřské nebo otcovské linie bez ohledu na věk
    • Bilaterální rakovina prsu nebo rakovina prsu a vaječníků u stejného příbuzného prvního nebo druhého stupně bez ohledu na věk.
    • Vysoká mamografická denzita definovaná buď jako vizuální odhad oblasti hustoty (VAS) > 50 %, nebo Volpara (ochranná známka) >= 15 % hustého objemu (Volpara d) nebo vyhodnocení extrémně hustého (BIRAD) systémem hlášení a dat zobrazení prsou (BIRADS) D)

  • Alternativně, namísto stavů uvedených výše, zvýšené riziko rakoviny prsu vypočtené standardními modely (Nástroj pro hodnocení rizika rakoviny prsu [BCRAT] verze 2, IBIS verze 8, konsorcium pro sledování rakoviny prsu)

    • 5letý BCRAT verze 2.0 >= 1,66 %
    • 10letý IBIS verze 8 z >= 3 % nebo konsorcium pro sledování rakoviny prsu verze 2 z >= 3 %

    • 10letý IBIS verze 8 věkově specifické relativní riziko

      • Věk 35-39 10leté relativní riziko >= 5x vyšší než u věkové skupiny
      • Věk 40-44 10leté riziko >= 4x vyšší než u věkové skupiny
      • Věk 45 let a více 10leté riziko >= 2X
    • IBIS verze 8 Zbývající celoživotní riziko >= 25 % nebo >= 2x riziko populace
  • Kopie výstupu modelových výpočtů z IBIS verze 8 (http://www.emstrials.org/riskevaluator/), BCRAT verze 2.0 (https://dceg.cancer.gov/tools/riskassessment/bcra) nebo BCSC verze 2.0 (https://tools.bcsc-scc.org/BC5yearRisk/calculator.htm) S kontrolním seznamem způsobilosti by měly být předloženy online nástroje, pokud se používají pro kvalifikované hodnocení rizik, nebo skóre polygenetického rizika. V opačném případě musí být tyto rizikové kvalifikační faktory zdokumentovány v lékařském záznamu, pokud je považován za zdrojový dokument
• Ženy musí mít alespoň 1 nepostižený neléčený prs pro aspiraci jemnou jehlou. Ženy mohly mít předchozí jednostranné ozařování prsu nebo mastektomii pro DCIS
• Aktuální výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 zdokumentovaný během 3 měsíců před randomizací (Karnofsky skóre >= 60 %)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (měřeno během 180 dnů před randomizací)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza]) =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (měřeno během 180 dnů před randomizací)
• Kreatinin = < 2,0 mg/dl (měřeno během 180 dnů před randomizací)
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Vhodné jsou pacienti s chronickou supresivní antivirovou terapií viru herpes simplex (HSV).
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další studijní postupy
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Bilaterální prsní implantáty (nebezpečí propíchnutí implantátu pomocí RPFNA)
• Ženy, které jsou těhotné
• V současné době kojíte (obavy, že tamoxifen nebo akolbifen mohou být v mateřském mléce nebo kojené během posledních 12 měsíců (obavy z mléčné píštěle s RPFNA)
• Předchozí invazivní karcinom prsu během posledních 5 let
• Jiná předchozí invazivní rakovina > stadium T1 (jiná než nemelanomová kůže) během posledních 5 let
• Patogenní nebo pravděpodobně patogenní zárodečná mutace v BRCA1/2 nebo PALB2 (Tito posledně jmenovaní jedinci pravděpodobně podstupují každoroční screening vaječníků a zvětšující se cysty by mohly vyvolat obavy z rakoviny vaječníků a vést ke zbytečným diagnostickým postupům)
• Diabetes mellitus typu I nebo typu II vyžadující léčbu léky na předpis
• Předchozí hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo mrtvice
• Anamnéza chronického onemocnění jater včetně NASH (nealkoholická steatohepatitida) a chronické hepatitidy C
• Současné užívání antikoagulancií na předpis, jako je Coumadin (warfarin), přímo působících perorálních antikoagulancií, jako je Xarelto (rivaroxaban) nebo Eliquis (apixaban) nebo heparin

• Ženy, které by nebyly schopny nebo si nepřejí přerušit každodenní užívání aspirinu (81 mg nebo vyšší) a produktů obsahujících aspirin (81 mg nebo vyšší) alespoň 3 týdny před každou RPFNA, nejsou způsobilé. Ženy, které by byly schopny přestat denně užívat aspirin a produkty obsahující aspirin alespoň 3 týdny před každou RPFNA, jsou způsobilé

  • POZNÁMKA: Ženy mohou obnovit každodenní užívání aspirinu a produktů obsahujících aspirin 3 dny po každé proceduře RPFNA
• Zahájení nebo ukončení hormonálních progestinových IUD do 8 týdnů od výchozí RPFNA
• Současné užívání nebo užívání během předchozích 8 týdnů progesteronových/progestinových injekcí, progestinových implantátů nebo perorální antikoncepce buď kombinované estrogen + progestin nebo pouze progestin (kvůli obavám z vysokých hladin progestinů a nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti s nízkou dávkou tamoxifenu)
• Současné použití jiných zkoumaných látek
• Předchozí léčba acolbifenem po dobu delší než 2 měsíce
• Předchozí léčba tamoxifenem po dobu delší než 2 měsíce
• Současné užívání imunosupresiv na předpis
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných tamoxifenu nebo acolbifenu nebo sloučeninám podobného chemického složení
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studie