Acolbifeno versus tamoxifeno em baixa dose para a prevenção do câncer de mama em mulheres na pré-menopausa com alto risco de desenvolvimento de câncer de mama

Critério de inclusão:

• Idade >= 35 anos
• Considerado clinicamente na pré-menopausa
• Ter ciclos menstruais regulares (entre 21 e 35 dias), a menos que esteja sendo usado um dispositivo contraceptivo, como o dispositivo intrauterino (DIU) contendo progestágeno (por exemplo, DIU Mirena), que suprime os períodos menstruais, ou mulheres na pré-menopausa que foram submetidas a uma histerectomia, mas os ovários são intacto
• Não considerar a gravidez por pelo menos 12 meses

• As mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar métodos eficazes de controle de natalidade (precauções) durante o estudo e por 8 semanas antes da aspiração por agulha fina e por 8 semanas após a conclusão do estudo, pois o tamoxifeno pode ter efeitos teratogênicos no feto em desenvolvimento. Não foram conduzidos estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento com acolbifeno. Se uma mulher ficar grávida ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar o médico do estudo imediatamente. Dois dos seguintes são recomendados, mas a mulher deve concordar com pelo menos um dos seguintes métodos:

  • Dispositivo intrauterino (DIU) impregnado com hormônios ou anéis
  • DIU não hormonal
  • Método de barreira (como preservativos e diafragmas ou capuzes cervicais com ou sem espermicida)
  • Parceiro fez vasectomia

• Deve ter aumentado o risco de câncer de mama conforme previsto por qualquer uma ou mais das condições listadas abaixo ou aumentado o risco calculado pelo modelo conforme abaixo:

  • Qualquer uma ou mais das seguintes condições associadas a risco aumentado (a condição deve ser documentada no prontuário eletrônico ou cópia da patologia relevante ou relatórios de testes genéticos enviados com a lista de verificação de elegibilidade)

    • Uma biópsia anterior em qualquer momento no passado mostrando carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma lobular in situ (CLIS), hiperplasia atípica. (Se o DCIS deve ter sido tratado por mastectomia ou excisão local +/- radiação com este tratamento concluído pelo menos 3 meses antes da triagem com RPFNA)
    • Risco de penetrância alto ou moderado, mutação genética patogênica ou provavelmente patogênica em ATM, BARD1, BRIP1, CDH1, CHEK2, MSH6, NBN, NF1, PTEN, PMS2, RAD51C, RAD51D ou TP53

  • Pontuação de risco poligênico alto (risco ao longo da vida de >= 2x média ou 25%)

    • Câncer de mama em parente de primeiro ou segundo grau (mulher ou homem) com início antes dos 50 anos. Parente de primeiro grau é definido como pai, irmão ou filho. Parente de segundo grau é definido como avô, tio, tia, sobrinho, sobrinha, meio-irmão, neto ou primo de primeiro grau
    • Dois ou mais parentes de primeiro ou segundo grau afetados da linhagem materna ou paterna, independentemente da idade
    • Câncer de mama bilateral ou câncer de mama e ovário no mesmo parente de primeiro ou segundo grau, independentemente da idade.
    • Densidade mamográfica alta definida como estimativa visual da área de densidade (VAS) > 50%, ou Volpara (marca registrada) >= 15% de volume denso (Volpara d) ou Avaliação do sistema de dados e relatórios de imagens de mama (BIRADS) de extremamente denso (BIRADs) D)

  • Alternativamente, em vez das condições listadas acima, risco aumentado de câncer de mama calculado por modelos padrão (Breast Cancer Risk Assessment Tool [BCRAT] versão 2, IBIS versão 8, Breast Cancer Surveillance Consortium)

    • BCRAT de 5 anos Versão 2.0 >= 1,66%
    • 10 anos IBIS Versão 8 de >= 3% ou Consórcio de Vigilância do Câncer de Mama Versão 2 de >= 3%

    • Risco relativo específico para a idade de 10 anos do IBIS Versão 8 de

      • Idade 35-39 Risco relativo de 10 anos de >= 5X que para a faixa etária
      • Idade 40-44 Risco de 10 anos de >= 4X que para a faixa etária
      • 45 anos de idade e até 10 anos de risco >= 2X
    • IBIS Versão 8 Risco restante ao longo da vida de >= 25% ou >= 2X o da população
  • Uma cópia da saída dos cálculos do modelo do IBIS Versão 8 (http://www.emstrials.org/riskevaluator/), BCRAT Versão 2.0 (https://dceg.cancer.gov/tools/riskassessment/bcra) ou BCSC versão 2.0 (https://tools.bcsc-scc.org/BC5yearRisk/calculator.htm) ferramentas on-line, se usadas para avaliação de risco de qualificação, ou pontuação de risco poligenético devem ser enviadas com a lista de verificação de elegibilidade. Caso contrário, esses fatores de qualificação de risco precisam ser documentados no prontuário, se esse for considerado o documento de origem
• As mulheres devem ter pelo menos 1 mama não afetada e não tratada para aspiração com agulha fina. As mulheres podem ter passado por radiação unilateral da mama ou mastectomia para CDIS
• Estado de desempenho atual do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 conforme documentado dentro de 3 meses antes da randomização (pontuação de Karnofsky >= 60%)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (medido dentro de 180 dias antes da randomização)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica]) = < 1,5 x limite superior institucional do normal (medido 180 dias antes da randomização)
• Creatinina = < 2,0 mg/dL (medida até 180 dias antes da randomização)
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Pacientes em terapia antiviral supressiva crônica para o vírus herpes simplex (HSV) são elegíveis
• Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Implantes mamários bilaterais (perigo de punção do implante com RPFNA)
• Mulheres que estão grávidas
• Amamentando atualmente (preocupação de que tamoxifeno ou acolbifeno possam estar no leite materno ou amamentação nos últimos 12 meses (preocupação com fístula de leite com RPFNA)
• Câncer de mama invasivo prévio nos últimos 5 anos
• Outro câncer invasivo anterior > estágio T1 (exceto pele não melanoma) nos últimos 5 anos
• Mutação germinativa patogênica ou provavelmente patogênica em BRCA1/2 ou PALB2 (esses últimos indivíduos provavelmente passarão por triagem ovariana anual e o aumento dos cistos pode aumentar a preocupação com o câncer de ovário e levar a procedimentos diagnósticos desnecessários)
• Diabetes mellitus tipo I ou tipo II que requer tratamento com medicamentos prescritos
• Trombose venosa profunda prévia, embolia pulmonar ou acidente vascular cerebral
• História de doença hepática crônica, incluindo NASH (esteato-hepatite não alcoólica) e hepatite C crônica
• Uso atual de anticoagulantes prescritos, como Coumadin (varfarina), anticoagulantes orais de ação direta, como Xarelto (rivaroxabana) ou Eliquis (apixaban) ou heparina

• As mulheres que não podem ou não desejam interromper o uso diário de aspirina (81 mg ou superior) e produtos contendo aspirina (81 mg ou superior) pelo menos 3 semanas antes de cada RPFNA não são elegíveis. Mulheres que seriam capazes de interromper o uso diário de aspirina e produtos contendo aspirina pelo menos 3 semanas antes de cada RPFNA são elegíveis

  • NOTA: As mulheres podem retomar o uso diário de aspirina e produtos contendo aspirina 3 dias após cada procedimento RPFNA
• Iniciar ou interromper o DIU hormonal de progesterona dentro de 8 semanas da RPFNA basal
• Uso atual ou uso nas 8 semanas anteriores de injeções de progesterona/progestágeno, implantes de progestágeno ou contraceptivos orais combinados estrogênio + progestágeno ou apenas progestágeno (devido a preocupações sobre altos níveis de progestágeno e falta de dados de segurança e eficácia com tamoxifeno em dose baixa)
• Uso atual de outros agentes em investigação
• Tratamento prévio com acolbifeno por mais de 2 meses
• Tratamento prévio com tamoxifeno por mais de 2 meses
• Uso atual de medicamentos imunossupressores prescritos
• História de reações alérgicas atribuídas ao tamoxifeno ou acolbifeno ou compostos de composição química semelhante
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão ao estudo