Acolbifene vs tamoxifene a basso dosaggio per la prevenzione del cancro al seno nelle donne in premenopausa ad alto rischio di sviluppare il cancro al seno

Criterio di inclusione:

• Età >= 35 anni
• Considerato clinicamente in premenopausa
• Avere cicli mestruali regolari (tra 21 e 35 giorni) a meno che non venga utilizzato un dispositivo contraccettivo come un dispositivo intrauterino contenente progestinico (IUD) (ad es. intatto
• Non considerare la gravidanza per almeno 12 mesi

• Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare metodi di controllo delle nascite efficaci (precauzioni) durante lo studio e per 8 settimane prima dell'aspirazione con ago sottile e per 8 settimane dopo il completamento dello studio poiché il tamoxifene può avere effetti teratogeni sul feto in via di sviluppo. Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo con acolbifene. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il medico dello studio. Si raccomandano due dei seguenti metodi, ma la donna deve accettare almeno uno dei seguenti metodi:

  • Dispositivo intrauterino (IUD) impregnato di ormoni o anelli
  • IUD non ormonale
  • Metodo di barriera (come preservativi e diaframmi o cappucci cervicali con o senza spermicida)
  • Il partner ha subito una vasectomia

• Deve avere un aumento del rischio di cancro al seno come previsto da una o più delle condizioni elencate di seguito o un aumento del rischio calcolato dal modello come di seguito:

  • Una o più delle seguenti condizioni associate a un rischio aumentato (la condizione deve essere documentata nella cartella clinica elettronica o in una copia della patologia pertinente o dei rapporti sui test genetici presentati insieme alla lista di controllo di idoneità)

    • Una precedente biopsia in qualsiasi momento del passato che mostri carcinoma duttale in situ (DCIS), carcinoma lobulare in situ (LCIS), iperplasia atipica. (Se il DCIS deve essere stato trattato mediante mastectomia o escissione locale +/- radiazione con questo trattamento completato almeno 3 mesi prima dello screening con RPFNA)
    • Rischio di mutazione patogena o probabilmente patogena del gene della linea germinale a rischio di penetranza elevato o moderato in ATM, BARD1, BRIP1, CDH1, CHEK2, MSH6, NBN, NF1, PTEN, PMS2, RAD51C, RAD51D o TP53

  • Alto punteggio di rischio poligenico (rischio nel corso della vita >= 2 volte la media o 25%)

    • Cancro al seno in un parente di primo o secondo grado (femmina o maschio) con esordio sotto i 50 anni. Il parente di primo grado è definito come genitore, fratello o figlio. Il parente di secondo grado è definito come nonno, zio, zia, nipote, nipote, fratellastro, nipote o cugino di primo grado
    • Due o più parenti di primo o secondo grado affetti da linea materna o paterna, indipendentemente dall'età
    • Carcinoma mammario bilaterale o carcinoma mammario e ovarico nello stesso parente di primo o secondo grado indipendentemente dall'età.
    • Elevata densità mammografica definita come stima visiva dell'area di densità (VAS) > 50%, o Volpara (marchio) >= 15% di volume denso (Volpara d) o valutazione del Breast Imaging Reporting and Data System (BIRADS) di estremamente denso (BIRADs) D)

  • In alternativa, invece delle condizioni sopra elencate, aumento del rischio di cancro al seno calcolato da modelli standard (Breast Cancer Risk Assessment Tool [BCRAT] Versione 2, IBIS Versione 8, Breast Cancer Surveillance Consortium)

    • BCRAT a 5 anni versione 2.0 >= 1,66%
    • 10 anni IBIS versione 8 di >= 3% o Breast Cancer Surveillance Consortium versione 2 di >= 3%

    • 10 anni IBIS Versione 8 rischio relativo specifico per età di

      • Età 35-39 anni Rischio relativo a 10 anni di >= 5 volte quello per gruppo di età
      • Età 40-44 Rischio a 10 anni >= 4 volte quello per gruppo di età
      • Età 45 anni e oltre Rischio a 10 anni di >= 2X
    • IBIS Versione 8 Rischio residuo nel corso della vita >= 25% o >= 2 volte quello della popolazione
  • Una copia dell'output dei calcoli del modello da IBIS versione 8 (http://www.emstrials.org/riskevaluator/), BCRAT Versione 2.0 (https://dceg.cancer.gov/tools/riskassessment/bcra) o BCSC versione 2.0 (https://tools.bcsc-scc.org/BC5yearRisk/calculator.htm) gli strumenti online, se utilizzati per qualificare la valutazione del rischio, o il punteggio del rischio poligenetico devono essere presentati con la lista di controllo di ammissibilità. Altrimenti, questi fattori di qualificazione del rischio devono essere documentati nella cartella clinica se questa è considerata il documento di origine
• Le donne devono avere almeno 1 seno sano non trattato per l'aspirazione con ago sottile. Le donne possono aver subito una precedente radioterapia mammaria unilaterale o mastectomia per DCIS
• Performance status corrente dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 come documentato entro 3 mesi prima della randomizzazione (punteggio di Karnofsky >= 60%)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore istituzionale del normale (misurato entro 180 giorni prima della randomizzazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi]) =< 1,5 x limite superiore istituzionale del normale (misurato entro 180 giorni prima della randomizzazione)
• Creatinina =< 2,0 mg/dL (misurata entro 180 giorni prima della randomizzazione)
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• Sono ammissibili i pazienti in terapia antivirale soppressiva cronica per il virus herpes simplex (HSV).
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Protesi mammarie bilaterali (pericolo di puntura dell'impianto con RPFNA)
• Donne in gravidanza
• Attualmente allattamento al seno (preoccupazione che il tamoxifene o l'acolbifene possano essere nel latte materno o che allattano negli ultimi 12 mesi (preoccupazione per la fistola del latte con RPFNA)
• Pregresso carcinoma mammario invasivo negli ultimi 5 anni
• - Altro precedente tumore invasivo > stadio T1 (diverso dalla pelle non melanoma) negli ultimi 5 anni
• Mutazione germinale patogena o probabilmente patogena in BRCA1/2 o PALB2 (è probabile che questi ultimi individui vengano sottoposti a screening ovarico annuale e l'ingrossamento delle cisti potrebbe sollevare preoccupazioni per il cancro ovarico e portare a procedure diagnostiche non necessarie)
• Diabete mellito di tipo I o di tipo II che richiede un trattamento con farmaci prescritti
• Precedente trombosi venosa profonda, embolia polmonare o ictus
• Storia di malattia epatica cronica inclusa NASH (steatoepatite non alcolica) ed epatite cronica C
• Uso corrente di anticoagulanti prescritti come Coumadin (warfarin), anticoagulanti orali ad azione diretta come Xarelto (rivaroxaban) o Eliquis (apixaban) o eparina

• Le donne che non sarebbero in grado o non desiderano interrompere l'uso quotidiano di aspirina (81 mg o superiore) e prodotti contenenti aspirina (81 mg o superiore) almeno 3 settimane prima di ogni RPFNA non sono idonee. Sono ammissibili le donne che sarebbero in grado di interrompere l'uso quotidiano di aspirina e prodotti contenenti aspirina almeno 3 settimane prima di ogni RPFNA

  • NOTA: le donne possono riprendere l'uso quotidiano di aspirina e prodotti contenenti aspirina 3 giorni dopo ogni procedura RPFNA
• Avvio o interruzione di IUD progestinici ormonali entro 8 settimane dall'RPFNA basale
• Uso corrente o uso nelle 8 settimane precedenti di iniezioni di progesterone/progestinico, impianto di progestinico o contraccettivi orali combinati estrogeno + progestinico o solo progestinico (a causa delle preoccupazioni sugli alti livelli di progestinico e della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia con tamoxifene a basso dosaggio)
• Uso corrente di altri agenti sperimentali
• Precedente trattamento con acolbifene per più di 2 mesi
• Precedente trattamento con tamoxifene per più di 2 mesi
• Uso attuale di farmaci immunosoppressori soggetti a prescrizione
• Storia di reazioni allergiche attribuite a tamoxifene o acolbifene o composti di composizione chimica simile
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la compliance allo studio