Klinická studie SI-B001 v kombinaci s docetaxelem v léčbě nemalobuněčného plicního adenokarcinomu a spinocelulárního karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

1. Podepište informovaný souhlas dobrovolně a dodržujte požadavky programu;
2. Bez omezení pohlaví;
3. Věk ≥18 let a ≤80 let;
4. Očekávaná doba přežití ≥3 měsíce;
5. Histologicky nebo cytologicky potvrzený, lokálně pokročilý nebo metastatický EGFR divokého typu, ALK divokého typu a další řidič negativní (AGA negativní, včetně mutace exonového skoku MET 14, přeuspořádání ROS1, mutace BRAF V600, fúze NTRK, přeuspořádání RET, mutace HER2, Pacienti s amplifikací HER2 (> 3,2 kopie), mutací KRAS G12 (např. G12C, G12D, G12V atd.) negativní), nemalobuněčným karcinomem plic (skvamocelulární karcinom, adenokarcinom), kteří dostávali pouze anti-PD-1 /PD-L1 monoklonální protilátka + dimorfizace obsahující platinu a progrese onemocnění nebo intolerance v první linii; Poznámka: a. Chemoterapii obsahující platinu (indukční chemoterapii, chemoradioterapii a adjuvantní chemoterapii) v multirežimové terapii pro lokálně pokročilé pacienty s progresí onemocnění během léčby nebo do 6 měsíců po posledním podání lze považovat za terapii první volby. Pokud není podána žádná léčba monoklonální protilátkou anti-PD-1/PD-L1, nelze kritéria pro zařazení splnit. Kritéria pro zařazení byla splněna, pokud udržovací léčba monoklonální protilátkou anti-PD-1/PD-L1 a recidiva/progrese onemocnění došlo do 6 měsíců po posledním podání chemoterapeutických léků obsahujících platinu; b. U pacientů, kteří potřebují genetické vyšetření nebo IHC vyšetření a nejprve dostanou diplinaci obsahující platinu, by měli podstoupit pouze diplinaci obsahující platinu maximálně v prvních 2 cyklech a poté přidat monoklonální protilátku anti-PD-1 /PD-L1 pro kombinovanou léčbu , který splňuje kritéria pro zařazení; Pacienti, kteří dostávali monoklonální protilátku anti-PD-1/PD-L1 a poté léky pro sekvenční chemoterapii, nesplňovali kritéria pro zařazení; C. Jakákoli změna medikace během léčby v první linii se počítá jako zvýšení počtu linií léčby;
6. Subjekt souhlasí s dokončením testu ctDNA během období screeningu, včetně: detekce EGFR, ALK, MET, ROS1, BRAF, NTRK, RET, HER2, KRAS a dalších genů a kompletních dat;

7. Musí existovat alespoň jedna měřitelná léze v souladu s definicí RECIST v1.1;

   1. Pokud existuje pouze jedna měřitelná léze, základní zobrazení léze by nemělo být provedeno dříve než 14 dní po biopsii, pokud byla biopsie provedena;
   2. Pokud je cílová léze v místě předchozí radioterapie jedinou měřitelnou lézí, musí zkoušející poskytnout zobrazovací data před a po prokázání významné progrese léze k potvrzení jasné progrese léze a nejméně 3 měsíce po ukončení radioterapie;
8. skóre fyzického stavu ECOG 0 nebo 1;
9. Toxicita předchozí protinádorové terapie se vrátila do třídy 1, jak je definována NCI-CTCAE v5.0 (alopecie, únava, hyperpigmentace, hypotyreóza stabilizovaná hormonální substituční terapií, periferní neurotoxicita 2. stupně po chemoterapii a další kritéria zařazení vyloučena);
10. Žádná závažná srdeční dysfunkce, ejekční frakce levé komory ≥50 %;

11. Pokud nejsou povoleny krevní transfuze, albumin, faktory stimulující kolonie, jakékoli buněčné růstové faktory a/nebo trombocytofory během 14 dnů před prvním použitím studovaného léku, musí úrovně orgánových funkcí splňovat následující požadavky a splňovat následující kritéria:

    1. Funkce kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l, počet krevních destiček ≥100×109/l, hemoglobin ≥90 g/l;
    2. Funkce jater: celkový bilirubin TBIL≤1,5×ULN (celkový bilirubin ≤3×ULN u subjektů s Gilbertovým syndromem nebo jaterními metastázami), AST a ALT ≤2,5×ULN u subjektů bez jaterních metastáz, AST a ALT ≤5,0×ULN u pacientů s jaterními metastázami, albumin ≥30 g/l;
    3. Renální funkce: kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥50 ml/min (podle Cockcroftova a Gaultova vzorce);
12. Koagulační funkce: Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) ≤1,5 ​​a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN;
13. Protein v moči ≤2+ nebo < 1000 mg/24h;
14. Těhotenský test musí být proveden do 7 dnů před zahájením léčby u premenopauzálních žen, které pravděpodobně budou mít děti, a sérové ​​těhotenství musí být negativní a musí být nelaktační; Všichni zařazení pacienti (muži nebo ženy) by měli během léčebného cyklu a 6 měsíců po ukončení léčby užívat adekvátní bariérovou antikoncepci.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s předchozím užíváním docetaxelu;
2. Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic s výjimkou spinocelulárního karcinomu plic a adenokarcinomu plic potvrzeného histologickým nebo cytologickým vyšetřením (s výjimkou pacientů se spinocelulárním karcinomem nebo adenokarcinomem kombinovaným s jinými typy nemalobuněčného karcinomu plic);
3. Zpráva o genovém sekvenování předchozích vzorků tkáně nebo ctDNA před podepsáním informovaného souhlasu nebo zpráva o sekvenování genu ctDNA během období screeningu naznačovala, že došlo k pozitivnímu skoku exonu MET 14, pozitivnímu přeuspořádání ROS1, pozitivní mutaci BRAF V600, pozitivní fúzi NTRK, pozitivní přeuspořádání RET a pozitivní mutace HER2. Pacienti s amplifikací HER2 (> 3,2 kopie) a pozitivní mutací KRAS G12 (např. G12C, G12D, G12V atd.) by měli být vyloučeni.
4. Použitá chemoterapie, bioterapie, imunoterapie, radikální radioterapie, velký chirurgický zákrok, rozsáhlá radioterapie (více než 30 % radioterapie kostní dřeně nebo rozsáhlá radioterapie) do 4 týdnů před první dávkou nebo do 5 poločasů (podle toho, co je kratší), Protinádorová léčba byla použita během 2 týdnů, jako je paliativní radioterapie (ale je povolena u kostních lézí), cílená terapie s malými molekulami (včetně inhibitorů tyrozinkinázy s malou molekulou) a přípravky moderní čínské medicíny schválené a uváděné na trh pro protinádorovou léčbu s NMPA;
5. Byla zkoumána anamnéza závažných srdečních a cerebrovaskulárních onemocnění v předchozích šesti měsících, jako jsou: symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) ≥2 (CTCAE v5.0) anamnéza, New York Heart Society (NYHA) ≥3 srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, akutní koronární syndrom, infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka, mozkový infarkt atd.;
6. Prodloužený QT interval (mužský QTc > 450 msec nebo ženský QTc > 470 msec, QTc interval vypočtený podle Fridericia vzorce), úplná blokáda levého raménka, síňokomorová blokáda III. stupně, časté a nekontrolované arytmie: jako je fibrilace síní, flutter síní, fibrilace komor , ventrikulární flutter (přechodná fibrilace síní, kromě flutteru síní);
7. Aktivní autoimunitní onemocnění a zánětlivá onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes, psoriáza vyžadující systémovou léčbu, revmatoidní artritida, zánětlivá onemocnění střev, Hashimotova tyreoiditida atd., kromě diabetes mellitus I. typu, hypotyreóza, kterou lze kontrolovat samotnou alternativní léčbou, a kožní onemocnění které nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza);
8. Diagnóza jiných malignit během 5 let před prvním podáním, s výjimkou radikálně léčeného bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo radikálně resekovaného karcinomu in situ, které vyšetřovatelé považovali za přijatelné pro zařazení;
9. Hypertenze špatně kontrolovaná dvěma antihypertenzivy (systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg);
10. Pacienti s minulými a současnými klinickými projevy nebo vysokými rizikovými faktory intersticiálního plicního onemocnění (ILD), pneumonie související s léky, radiační pneumonie, závažného poškození plicních funkcí nebo podezření na intersticiální plicní onemocnění;

11. Pacienti s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo rakovinnou meningitidou (meningeální metastázy) a/nebo kompresí míchy. Dostali však mozkové metastázy (ozařování nebo chirurgický zákrok; byli zařazeni pacienti se stabilní BMS, kteří ukončili radioterapii nebo chirurgický zákrok 28 dní před první dávkou. Pacienti s rakovinnou meningitidou (meningeální metastázy) byli vyloučeni i po léčbě a byli posouzeni jako stabilní a pacienti s cerebrálním edémem a profylaxí/léčbou manitolem byli vyloučeni, i když byli asymptomatičtí. Definice stability by měla splňovat následující čtyři požadavky:

    1. Stav bez záchvatů přetrvává > 12 týdnů s užíváním antiepileptik nebo bez nich;
    2. glukokortikoidy nejsou nutné;
    3. Výsledky MRI během období screeningu ukázaly stabilní stav zobrazení ve srovnání s předchozími výsledky MRI subjektů;
    4. asymptomatické a stabilní déle než 1 měsíc po léčbě;
12. Pacienti, kteří mají v anamnéze alergii na rekombinantní humanizovanou protilátku nebo lidskou a myší chimérickou protilátku nebo na SI-B001 a jakékoli pomocné složky chemoterapeutických léků použitých v této studii;
13. Historie autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace orgánů;
14. Pozitivní protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIVAb), aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV-DNA > 103 kopií/ml) nebo infekce virem hepatitidy C (HCV-RNA > spodní hranice detekce centra);
15. Závažné infekce (CTCAE > stupeň 2), jako je těžká pneumonie, bakteriémie, sepse, tuberkulóza atd., se objevily během 4 týdnů před prvním použitím studovaného léku; Během screeningu došlo k aktivnímu zánětu plic;
16. Pacienti s velkým množstvím serózního výpotku nebo s příznaky serózního výpotku nebo špatně kontrolovaným serózním výpotkem (špatně kontrolovaný je definován jako dvakrát nebo vícekrát punkce a drenáž za měsíc);
17. Kontraindikované doplňování tekutin se syndromem horní duté žíly;
18. Během 4 týdnů před počátečním dávkováním dostával další zkoumané léky nebo léčbu;
19. Anamnéza závažného neurologického nebo duševního onemocnění, včetně, ale bez omezení na: demence, deprese, záchvaty, bipolární porucha atd.;
20. Zobrazovací vyšetření ukázalo, že nádor napadl nebo obalil velké cévy hrudníku (jako je kmen plicnice, kmen aorty, plicní žíly atd.);
21. Těžké a nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny do 4 týdnů před podpisem oznámení;
22. Vykašlávání nebo vykašlávání (definováno jako vykašlávání nebo vykašlávání ≥ 1 čajové lžičky krve nebo malých krevních sraženin nebo vykašlávání krve bez sputa) do 4 týdnů před podpisem oznámení, ale nevylučovalo přítomnost krve ve sputu;
23. Závažná infuzní reakce na protilátkovou terapii v minulosti (CTCAE stupeň ≥3);
24. Subjekty s klinicky významným krvácením nebo významnou tendencí ke krvácení během 4 týdnů před podepsáním informací, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed, vaskulitida atd.;
25. Anamnéza střevní obstrukce, zánětlivého onemocnění střev nebo rozsáhlé resekce střeva nebo přítomnost Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy nebo chronického průjmu;
26. Subjekty, které plánují obdržet živou vakcínu nebo dostanou živou vakcínu během 30 dnů před počátečním podáním;
27. Jiné stavy spojené s účastí v tomto klinickém hodnocení nebyly zkoušejícími považovány za vhodné.