Un estudio clínico de SI-B001 combinado con docetaxel en el tratamiento de adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas y carcinoma de células escamosas de pulmón

Criterios de inclusión:

1. Firmar el consentimiento informado voluntariamente y seguir los requisitos del programa;
2. Sin limitación de género;
3. Edad ≥18 años y ≤80 años;
4. Tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses;
5. Confirmado histológicamente o citológicamente, EGFR tipo salvaje localmente avanzado o metastásico, tipo salvaje ALK y otro conductor negativo (AGA negativo, incluida la mutación de salto de exón MET 14, reordenamiento ROS1, mutación BRAF V600, fusión NTRK, reordenamiento RET, mutación HER2, Pacientes con amplificación de HER2 (> 3,2 copias), mutación KRAS G12 (por ejemplo, G12C, G12D, G12V, etc.) negativa), cáncer de pulmón de células no pequeñas (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma), que solo recibieron anti-PD-1 /anticuerpo monoclonal PD-L1 + dimorfización que contiene platino y progresión de la enfermedad o intolerancia en la primera línea; No hay té. La quimioterapia que contiene platino (quimioterapia de inducción, quimiorradioterapia y quimioterapia adyuvante) en la terapia multimodal para pacientes localmente avanzados con progresión de la enfermedad durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores a la última administración puede contarse como terapia de primera línea. Si no se recibe tratamiento con anticuerpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1, no se pueden cumplir los criterios de inclusión. Se cumplieron los criterios de inclusión si la terapia de mantenimiento con anticuerpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1 y la recurrencia/progresión de la enfermedad ocurrieron dentro de los 6 meses posteriores a la última administración de medicamentos de quimioterapia que contienen platino; b. Para los pacientes que necesitan pruebas genéticas o pruebas IHC y reciben diplination que contiene platino primero, solo deben recibir diplination que contiene platino como máximo en los primeros 2 ciclos, y luego agregar anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1 para la terapia de combinación , que cumple con los criterios de inclusión; Los pacientes que recibieron anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1 y luego medicamentos de quimioterapia secuencial no cumplieron con los criterios de inclusión; C. Cualquier cambio de medicación durante el tratamiento de primera línea se contabilizará como un aumento en el número de líneas de tratamiento;
6. El sujeto aceptará completar la prueba de ctDNA durante el período de selección, que incluye: detección de EGFR, ALK, MET, ROS1, BRAF, NTRK, RET, HER2, KRAS y otros genes y datos completos;

7. Debe haber al menos una lesión medible consistente con la definición RECIST v1.1;

   1. Si solo hay una lesión medible, la imagen de referencia de la lesión no se debe realizar hasta al menos 14 días después de la biopsia, si se ha realizado la biopsia;
   2. Si la lesión diana en el sitio de la radioterapia anterior es la única lesión medible, el investigador debe proporcionar datos de imágenes antes y después que muestren una progresión significativa de la lesión para confirmar una progresión clara de la lesión y al menos 3 meses después del final de la radioterapia;
8. Puntuación del estado físico ECOG 0 o 1;
9. La toxicidad de la terapia antitumoral anterior ha regresado a la clase 1 según lo definido por NCI-CTCAE v5.0 (alopecia, fatiga, hiperpigmentación, hipotiroidismo estabilizado por terapia de reemplazo hormonal, neurotoxicidad periférica de grado 2 después de la quimioterapia y otros criterios de inclusión excluidos);
10. Sin disfunción cardíaca grave, fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%;

11. Si no se permiten transfusiones de sangre, albúmina, factores estimulantes de colonias, factores de crecimiento celular y/o trombocitoforos dentro de los 14 días anteriores al uso inicial del fármaco del estudio, los niveles de función de los órganos deben cumplir con los siguientes requisitos y criterios:

    1. Función de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L, recuento de plaquetas ≥100×109/L, hemoglobina ≥90 g/L;
    2. Función hepática: bilirrubina total TBIL≤1.5×ULN (bilirrubina total ≤3×LSN en sujetos con síndrome de Gilbert o metástasis hepática), AST y ALT ≤2,5×LSN en sujetos sin metástasis hepática, AST y ALT ≤5,0×LSN en pacientes con metástasis hepática, albúmina ≥30 g/L;
    3. Función renal: creatinina (Cr) ≤1,5×LSN, o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥50 ml/min (según fórmula de Cockcroft y Gault);
12. Función de coagulación: Razón internacional estandarizada (INR) ≤1,5 ​​y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5×ULN;
13. Proteína urinaria ≤2+ o < 1000mg/24h;
14. Se debe realizar una prueba de embarazo dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento para mujeres premenopáusicas que probablemente tengan hijos, y el embarazo en suero debe ser negativo y debe ser sin lactancia; Todos los pacientes inscritos (hombres o mujeres) deben tomar métodos anticonceptivos de barrera adecuados durante todo el ciclo de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con uso previo de docetaxel;
2. Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas excepto carcinoma de células escamosas de pulmón y adenocarcinoma de pulmón confirmado por examen histológico o citológico (excluyendo pacientes con carcinoma de células escamosas o adenocarcinoma combinado con otros tipos de cáncer de pulmón de células no pequeñas);
3. El informe de secuenciación de genes de muestras de tejido anteriores o ctDNA antes de firmar el consentimiento informado, o el informe de secuenciación de genes de ctDNA durante el período de selección indicó que hubo salto de exón MET 14 positivo, reordenamiento ROS1 positivo, mutación BRAF V600 positiva, fusión NTRK positiva, reordenamiento positivo de RET y mutación positiva de HER2. Se deben excluir los pacientes con amplificación de HER2 (> 3,2 copias) y mutación KRAS G12 positiva (p. ej., G12C, G12D, G12V, etc.).
4. Usaron quimioterapia, bioterapia, inmunoterapia, radioterapia radical, cirugía mayor, radioterapia extensa (más del 30 % de radioterapia de médula ósea o radioterapia extensa) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o dentro de las 5 semividas (lo que sea más corto), terapia antitumoral se ha utilizado en 2 semanas, como radioterapia paliativa (pero está permitida para lesiones óseas), terapia dirigida de molécula pequeña (incluidos inhibidores de tirosina quinasa de molécula pequeña) y preparaciones de medicina china moderna aprobadas y comercializadas para terapia antitumoral con NMPA;
5. Se examinó el historial médico de enfermedades cardíacas y cerebrovasculares graves en los seis meses anteriores, como: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (CHF) ≥2 (CTCAE v5.0), historial médico, New York Heart Society (NYHA) ≥3 insuficiencia cardíaca, angina de pecho inestable, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, infarto cerebral, etc.;
6. Intervalo QT prolongado (QTc masculino > 450 ms o QTc femenino > 470 ms, intervalo QTc calculado mediante la fórmula de Fridericia), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de grado III, arritmias frecuentes y no controladas: como fibrilación auricular, aleteo auricular, fibrilación ventricular , aleteo ventricular (fibrilación auricular transitoria, excepto el aleteo auricular);
7. Enfermedades autoinmunes activas y enfermedades inflamatorias, como lupus eritematoso sistémico, psoriasis que requiere tratamiento sistémico, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino, tiroiditis de Hashimoto, etc., excepto diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que puede controlarse solo con terapia alternativa y enfermedades de la piel. que no requieren tratamiento sistémico (p. vitíligo, psoriasis);
8. Diagnóstico de otras neoplasias malignas dentro de los 5 años anteriores a la administración inicial, con la excepción del carcinoma de células basales de la piel tratado radicalmente, el carcinoma de células escamosas de la piel y/o el carcinoma in situ resecado radicalmente, que los investigadores consideraron aceptable para su inclusión;
9. Hipertensión mal controlada por dos fármacos antihipertensivos (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg);
10. Pacientes con manifestaciones clínicas pasadas y presentes o factores de alto riesgo de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), neumonía relacionada con medicamentos, neumonía por radiación, deterioro grave de la función pulmonar o sospecha de enfermedad pulmonar intersticial;

11. Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis cancerosa (metástasis meníngea) y/o compresión de la médula espinal. Pero han recibido metástasis cerebrales (radiación o cirugía; Se inscribieron pacientes con BMS estable que habían interrumpido la radioterapia o la cirugía 28 días antes de la primera dosis. Los pacientes con meningitis cancerosa (metástasis meníngea) fueron excluidos incluso después del tratamiento y considerados estables, y los pacientes con edema cerebral y profilaxis/tratamiento con manitol fueron excluidos incluso si eran asintomáticos. La definición de estabilidad debe cumplir los cuatro requisitos siguientes:

    1. El estado libre de convulsiones persiste durante > 12 semanas con o sin el uso de fármacos antiepilépticos;
    2. no se requieren glucocorticoides;
    3. Los resultados de la resonancia magnética durante el período de selección mostraron un estado de imagen estable en comparación con los resultados de resonancia magnética anteriores de los sujetos;
    4. asintomático y estable durante más de 1 mes después del tratamiento;
12. Pacientes que tengan antecedentes de alergia al anticuerpo humanizado recombinante o al anticuerpo quimérico humano y de ratón o al SI-B001 y cualquier componente excipiente de los medicamentos de quimioterapia utilizados en este estudio;
13. Antecedentes de trasplante autólogo o alogénico de células madre o trasplante de órganos;
14. Anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (HIVAb) positivos, infección activa por el virus de la hepatitis B (ADN-VHB > 103 copias/ml) o infección por el virus de la hepatitis C (ARN-VHC > límite inferior de detección central);
15. Se produjeron infecciones graves (CTCAE > Grado 2), como neumonía grave, bacteriemia, sepsis, tuberculosis, etc., en las 4 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio; Hubo inflamación pulmonar activa durante la selección;
16. Pacientes con gran cantidad de derrame seroso, o con síntomas de derrame seroso, o derrame seroso mal controlado (mal controlado se define como dos o más punciones y drenajes en un mes);
17. Reposición de líquidos contraindicada con síndrome de vena cava superior;
18. Recibió otros medicamentos o tratamientos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación inicial;
19. Antecedentes de enfermedades neurológicas o mentales graves, que incluyen, entre otros: demencia, depresión, convulsiones, trastorno bipolar, etc.;
20. El examen de imagen indicó que el tumor había invadido o envuelto los grandes vasos del tórax (como el tronco pulmonar, el tronco de la aorta, las venas pulmonares, etc.);
21. Heridas, llagas o fracturas graves y sin cicatrizar dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del aviso;
22. Tosió o tosió (definido como tosió o tosió ≥1 cucharadita de sangre o pequeños coágulos de sangre o tosió sangre sin esputo) dentro de las 4 semanas antes de firmar la notificación, pero no excluyó la sangre en el esputo;
23. Reacción a la infusión grave a la terapia con anticuerpos en el pasado (grado CTCAE ≥3);
24. Sujetos con sangrado clínicamente significativo o tendencia al sangrado significativo dentro de las 4 semanas anteriores a la firma de la información, como sangrado gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, vasculitis, etc.;
25. Antecedentes de obstrucción intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal o resección intestinal extensa, o presencia de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica;
26. Sujetos que planean recibir la vacuna viva o recibir la vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la administración inicial;
27. Los investigadores no consideraron apropiadas otras condiciones asociadas con la participación en este ensayo clínico.