Badanie kliniczne SI-B001 w połączeniu z docetakselem w leczeniu niedrobnokomórkowego gruczolakoraka płuc i raka płaskonabłonkowego płuc

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisz świadomą zgodę dobrowolnie i postępuj zgodnie z wymaganiami programu;
2. Brak ograniczeń płci;
3. Wiek ≥18 lat i ≤80 lat;
4. Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesiące;
5. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy EGFR typu dzikiego, ALK typu dzikiego i inne czynniki z ujemnym wynikiem (AGA-ujemne, w tym mutacja skokowa w eksonie MET 14, rearanżacja ROS1, mutacja BRAF V600, fuzja NTRK, rearanżacja RET, mutacja HER2, Pacjenci z amplifikacją HER2 (> 3,2 kopii), mutacją KRAS G12 (np. G12C, G12D, G12V itp.) ujemną), niedrobnokomórkowym rakiem płuca (rak płaskonabłonkowy, gruczolakorak), którzy otrzymywali wyłącznie anty-PD-1 /PD-L1 przeciwciało monoklonalne + dymorfizacja zawierająca platynę i progresja choroby lub nietolerancja w pierwszej linii; Nie herbata. Chemioterapia zawierająca platynę (chemioterapia indukcyjna, chemioradioterapia i chemioterapia uzupełniająca) w terapii wielomodowej u chorych miejscowo zaawansowanych, u których doszło do progresji choroby w trakcie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po ostatnim podaniu, może być zaliczona do terapii pierwszego rzutu. Jeśli nie otrzymano leczenia przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1/PD-L1, kryteria włączenia nie mogą być spełnione. Kryteria włączenia zostały spełnione, jeśli leczenie podtrzymujące przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1/PD-L1 i nawrót/progresja choroby wystąpiły w ciągu 6 miesięcy po ostatnim podaniu chemioterapeutyków zawierających platynę; B. W przypadku pacjentów, którzy wymagają badań genetycznych lub IHC i otrzymują najpierw diplinację zawierającą platynę, powinni otrzymać diplinację zawierającą platynę maksymalnie w ciągu pierwszych 2 cykli, a następnie dodać przeciwciało monoklonalne anty-PD-1/PD-L1 do terapii skojarzonej , który spełnia kryteria włączenia; Pacjenci otrzymujący przeciwciało monoklonalne anty-PD-1/PD-L1, a następnie chemioterapię sekwencyjną nie spełniali kryteriów włączenia; C. Każda zmiana leku w trakcie leczenia pierwszej linii liczy się jako zwiększenie liczby linii leczenia;
6. Uczestnik wyraża zgodę na pełne badanie ctDNA w okresie przesiewowym, w tym: wykrywanie EGFR, ALK, MET, ROS1, BRAF, NTRK, RET, HER2, KRAS i innych genów oraz kompletowanie danych;

7. Musi istnieć co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodna z definicją RECIST v1.1;

   1. Jeśli jest tylko jedna mierzalna zmiana, podstawowe obrazowanie zmiany nie powinno być wykonywane przez co najmniej 14 dni po biopsji, jeśli biopsję wykonano;
   2. Jeżeli zmiana docelowa w miejscu poprzedniej radioterapii jest jedyną mierzalną zmianą, badacz musi dostarczyć dane obrazowe przed i po wykazaniu znacznej progresji zmiany, aby potwierdzić wyraźną progresję zmiany i co najmniej 3 miesiące po zakończeniu radioterapii;
8. Ocena stanu fizycznego ECOG 0 lub 1;
9. Toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej powróciła do klasy 1, zgodnie z definicją NCI-CTCAE v5.0 (łysienie, zmęczenie, przebarwienia, niedoczynność tarczycy ustabilizowana hormonalną terapią zastępczą, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 po chemioterapii i wykluczono inne kryteria włączenia);
10. Brak poważnych dysfunkcji serca, frakcja wyrzutowa lewej komory ≥50%;

11. Jeśli transfuzja krwi, albumina, czynniki stymulujące tworzenie kolonii, jakiekolwiek czynniki wzrostu komórek i/lub trombocytofory są niedozwolone w ciągu 14 dni przed pierwszym użyciem badanego leku, poziomy funkcji narządów muszą spełniać następujące wymagania i spełniać następujące kryteria:

    1. Czynność szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×109/l, liczba płytek krwi ≥100×109/l, hemoglobina ≥90 g/l;
    2. Czynność wątroby: bilirubina całkowita TBIL≤1,5×GGN (bilirubina całkowita ≤3×GGN u osób z zespołem Gilberta lub przerzutami do wątroby), AspAT i ALT ≤2,5×GGN u osób bez przerzutów do wątroby, AspAT i ALT ≤5,0×GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby, albuminy ≥30 g/L;
    3. Czynność nerek: kreatynina (Cr) ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥50 ml/min (według wzoru Cockcrofta i Gaulta);
12. Funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) ≤1,5 ​​i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) ≤1,5 ​​× ULN;
13. Białko w moczu ≤2+ lub < 1000 mg/24h;
14. W ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia kobiet przed menopauzą, które mogą mieć dzieci, należy wykonać test ciążowy, a ciąża w surowicy musi być ujemna i musi być poza okresem laktacji; Wszyscy włączeni pacjenci (mężczyźni lub kobiety) powinni stosować odpowiednią antykoncepcję mechaniczną przez cały cykl leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci stosujący wcześniej docetaksel;
2. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego i gruczolakoraka płuc potwierdzonego badaniem histologicznym lub cytologicznym (z wyłączeniem pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym lub gruczolakorakiem połączonym z innymi typami niedrobnokomórkowego raka płuca);
3. Raport z sekwencjonowania genów poprzednich próbek tkanek lub ctDNA przed podpisaniem świadomej zgody lub raport z sekwencjonowania genu ctDNA podczas okresu przesiewowego wskazywały, że wystąpił pozytywny skok eksonu MET 14, dodatnia rearanżacja ROS1, dodatnia mutacja BRAF V600, dodatnia fuzja NTRK, dodatnia rearanżacja RET i dodatnia mutacja HER2. Pacjentów z amplifikacją HER2 (> 3,2 kopii) i dodatnią mutacją KRAS G12 (np. G12C, G12D, G12V itp.) należy wykluczyć.
4. Stosowana chemioterapia, bioterapia, immunoterapia, radioterapia radykalna, poważna operacja, rozległa radioterapia (ponad 30% radioterapii szpiku kostnego lub rozległa radioterapia) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub w ciągu 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy), leczenie przeciwnowotworowe stosowane w ciągu ostatnich 2 tygodni, takie jak radioterapia paliatywna (ale dozwolona w przypadku zmian kostnych), terapia celowana drobnocząsteczkowa (w tym drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej) oraz preparaty współczesnej medycyny chińskiej dopuszczone i wprowadzone do obrotu w terapii przeciwnowotworowej z NMPA;
5. Przebadano historię medyczną ciężkich chorób serca i naczyń mózgowych w ciągu ostatnich sześciu miesięcy, takich jak: objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) ≥2 (CTCAE v5.0) historia choroby, New York Heart Society (NYHA) ≥3 niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, ostry zespół wieńcowy, zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający atak niedokrwienny, zawał mózgu itp.;
6. Wydłużony odstęp QT (QTc u mężczyzn > 450 ms lub QTc u kobiet > 470 ms, odstęp QTc obliczony według wzoru Fridericia), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia, częste i niekontrolowane zaburzenia rytmu: takie jak migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, migotanie komór , trzepotanie komór (przejściowe migotanie przedsionków, z wyjątkiem trzepotania przedsionków);
7. Czynne choroby autoimmunologiczne i choroby zapalne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, łuszczyca wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby zapalne jelit, zapalenie tarczycy typu Hashimoto itp., z wyjątkiem cukrzycy typu I, niedoczynności tarczycy, którą można kontrolować wyłącznie za pomocą terapii alternatywnej oraz chorób skóry które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo, łuszczyca);
8. Rozpoznanie innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed pierwszym podaniem, z wyjątkiem radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub radykalnie wyciętego raka in situ, które badacze uznali za dopuszczalne do włączenia;
9. Nadciśnienie słabo kontrolowane przez dwa leki przeciwnadciśnieniowe (ciśnienie skurczowe > 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg);
10. Pacjenci z przebytymi i obecnymi objawami klinicznymi lub czynnikami wysokiego ryzyka śródmiąższowej choroby płuc (ILD), polekowym zapaleniem płuc, popromiennym zapaleniem płuc, ciężkimi zaburzeniami czynności płuc lub podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc;

11. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych) i/lub uciskiem na rdzeń kręgowy. Ale otrzymali przerzuty do mózgu (napromieniowanie lub zabieg chirurgiczny; do badania włączono pacjentów ze stabilnym BMS, którzy przerwali radioterapię lub zabieg chirurgiczny 28 dni przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci z nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych) zostali wykluczeni nawet po leczeniu i uznani za stabilnych, a pacjenci z obrzękiem mózgu i profilaktyką/leczeniem mannitolu zostali wykluczeni, nawet jeśli nie mieli objawów. Definicja stateczności powinna spełniać następujące cztery wymagania:

    1. Stan wolny od napadów utrzymuje się > 12 tygodni z lub bez stosowania leków przeciwpadaczkowych;
    2. glikokortykosteroidy nie są wymagane;
    3. Wyniki MRI w okresie badań przesiewowych wykazały stabilny stan obrazowania w porównaniu z wcześniejszymi wynikami MRI badanych;
    4. bezobjawowy i stabilny przez ponad 1 miesiąc po leczeniu;
12. Pacjenci, u których w wywiadzie występowała alergia na rekombinowane humanizowane przeciwciała lub ludzkie i mysie przeciwciała chimeryczne lub na SI-B001 i jakiekolwiek składniki pomocnicze leków chemioterapeutycznych stosowanych w tym badaniu;
13. Historia autologicznego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych lub przeszczepu narządu;
14. Dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIVAb), aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV-DNA > 103 kopii/ml) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV-RNA > dolna granica centrum wykrywalności);
15. Ciężkie zakażenia (CTCAE > stopień 2), takie jak ciężkie zapalenie płuc, bakteriemia, posocznica, gruźlica itp. wystąpiły w ciągu 4 tygodni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku; Podczas badania przesiewowego wystąpiło aktywne zapalenie płuc;
16. Pacjenci z dużą ilością wysięku surowiczego lub z objawami wysięku surowiczego lub słabo kontrolowanym wysiękiem surowiczym (słabo kontrolowany jest definiowany jako dwa lub więcej nakłuć i drenażu w ciągu miesiąca);
17. Przeciwwskazane uzupełnianie płynów w zespole żyły głównej górnej;
18. Otrzymał inne eksperymentalne leki lub leczenie w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki;
19. Historia ciężkich chorób neurologicznych lub psychicznych, w tym między innymi: demencja, depresja, drgawki, choroba afektywna dwubiegunowa itp.;
20. Badanie obrazowe wykazało, że guz zajął lub owinął duże naczynia klatki piersiowej (takie jak pień płucny, pień aorty, żyły płucne itp.);
21. Ciężkie i niezagojone rany, rany lub złamania w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem zawiadomienia;
22. Odkrztuszanie lub odkrztuszanie (określane jako odkrztuszanie lub odkrztuszanie ≥1 łyżeczki krwi lub małe skrzepy krwi lub odkrztuszanie krwi bez plwociny) w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem zawiadomienia, ale nie wyklucza obecności krwi w plwocinie;
23. Ciężka reakcja na infuzję na leczenie przeciwciałami w przeszłości (stopień ≥3 wg CTCAE);
24. Osoby z klinicznie istotnym krwawieniem lub znaczną skłonnością do krwawień w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem informacji, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotoczny wrzód żołądka, zapalenie naczyń itp.;
25. Historia niedrożności jelit, choroby zapalnej jelit lub rozległej resekcji jelita lub obecność choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub przewlekłej biegunki;
26. Pacjenci, którzy planują otrzymać żywą szczepionkę lub otrzymać żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem;
27. Inne warunki związane z udziałem w tym badaniu klinicznym nie zostały uznane przez badaczy za odpowiednie.