Studie fáze I Mosunetuzumab pro relaps nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémii B-buněk

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí pro vstup do studie splňovat následující kritéria:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu
2. Věk 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
3. Schopnost dodržovat protokol studie
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
5. Histologicky potvrzená relpasovaná a/nebo refrakterní B-ALL s ≥5 % blastů v kostní dřeni nebo onemocněním MRD+ v kostní dřeni (≥0,1 %). Nejméně 50 % výbuchů musí exprimovat CD20. Recidivující onemocnění je definováno jako relaps onemocnění po dosažení počáteční odpovědi na předchozí terapie. U pacientů s 1. relapsem jejich onemocnění jsou vyloučeni pacienti s trváním CR1 >12 měsíců. Refrakterní onemocnění je definováno jako onemocnění refrakterní na poslední přijatou terapii. Všichni pacienti museli selhat nebo neměli nárok na všechny terapie s klinickým přínosem.

6. Přiměřená funkce orgánů:

   • Naměřená nebo odhadnutá clearance kreatininu 50 ml/min standardní institucionální metodou
   • AST nebo ALT 2,5 horní hranice normálu (ULN)
   • Celkový bilirubin v séru 1,5 ULN (nebo 3 ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem)
   • Ejekční frakce ≥50 %

7. Adekvátní funkce BM nezávislá na růstovém faktoru nebo podpoře transfuze do 2 týdnů po screeningu, pokud cytopenie není jednoznačně způsobena postižením kostní dřeně B-ALL:

   • Počet krevních destiček ≥50 000/mm3
   • ANC ≥500/mm3
   • Hemoglobin ≥9 g/dl
8. WBC ≤10 K/µL v cyklu 1 Den 1

9. Pro ženy ve fertilním věku: Souhlas se zachováním abstinence (zdržení se heterosexuálního styku) nebo používání 2 adekvátních metod antikoncepce, včetně alespoň 1 metody s mírou selhání 1 % ročně, po dobu nejméně 28 dnů před 1. dnem cyklu. 1, během léčebného období (včetně období přerušení léčby), 90 dnů po poslední dávce mosunetuzumabu. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.

   Žena je považována za plodnou, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (24 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a není trvale neplodná v důsledku chirurgického zákroku (tj. odstranění vaječníků). vejcovody a/nebo děloha) nebo jinou příčinu, kterou určí zkoušející (např. Müllerova ageneze). I při anamnéze neplodnosti je indikována spolehlivá antikoncepce, včetně 2 adekvátních metod antikoncepce.

   Příklady nehormonálních antikoncepčních metod s mírou selhání 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, zavedenou a správnou hormonální antikoncepci obsahující pouze gestagen, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Bariérové ​​metody je nutné vždy doplnit o použití spermicidu.

10. Pro muže: Souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

    S partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami musí muži během léčebného období a po dobu 90 dnů po poslední dávce mosunetuzumab zůstat abstinovat nebo používat kondom. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.

    Kritéria vyloučení:

    Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

11. Aktivní onemocnění CNS. Předchozí anamnéza onemocnění CNS je povolena, pokud je poslední dokumentovaná pozitivita CNS před > 3 měsíci a poslední 2 LP jsou negativní na leukémii CNS.

12. Předchozí standardní nebo výzkumná protirakovinná terapie, jak je uvedeno níže:

    • Terapie T lymfocyty chimérického antigenního receptoru během 30 dnů před 1. dnem cyklu 1
    • Monoklonální protilátka nebo konjugát protilátka-lék během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1
    • Léčba jakýmkoli protirakovinovým činidlem (zkušebním nebo jiným) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před první dávkou studijní léčby
    • Poznámka: Pro urgentní cytoredukci jsou steroidy a hydroxymočovina povoleny až 2 dny před cyklem 1, dnem 1.
13. Klinicky významná toxicita (jiná než alopecie) z předchozí léčby, která neustoupila na stupeň 1 (podle NCI CTCAE, v5.0) před 1. dnem cyklu 1

14. Léčba systémovými imunosupresivními léky, včetně, ale bez omezení, prednisonu (20 mg) během 2 týdnů před 1. dnem cyklu 1

    • Použití inhalačních kortikosteroidů je povoleno
    • Použití mineralokortikoidů k ​​léčbě ortostatické hypotenze je povoleno
    • Jednorázová dávka dexamethasonu pro nevolnost nebo B symptomy je povolena
    • Použití steroidů pro cytoredukci je povoleno podle výše uvedených kritérií
15. Transplantace pevných orgánů v anamnéze
16. Anamnéza těžké alergické nebo anafylaktické reakce na humanizované, chimérické nebo myší monoklonální protilátky (MAbs)
17. Známá přecitlivělost na biofarmaka produkovaná v buňkách CHO nebo na kteroukoli složku přípravku mosunetuzumab, lenalidomid nebo thalidomid, včetně manitolu
18. Multiformní erytém, vyrážka 3. stupně nebo tvorba puchýřů v anamnéze po předchozí léčbě imunomodulačními deriváty
19. Aktivní nekontrolovaná bakteriální, virová, plísňová nebo jiná infekce
20. Známá nebo suspektní chronická aktivní infekce virem Epstein-Barrové (EBV).
21. Známá nebo suspektní hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH) v anamnéze
22. Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy

23. Aktivní infekce hepatitidou B

    - Pacienti, kteří jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a mají pozitivní jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb), musí být negativní na polymerázovou řetězovou reakci (PCR) viru hepatitidy B (HBV), aby byli způsobilí k účasti ve studii

24. Aktivní infekce hepatitidou C

    - Pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV), musí být negativní na HCV pomocí PCR, aby byli způsobilí k účasti ve studii

25. Známá anamnéza pozitivního stavu viru lidské imunodeficience (HIV).

    - U pacientů s neznámým HIV statusem bude při screeningu provedeno testování na HIV, pokud to vyžadují místní předpisy

26. Historie progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
27. Podání živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby

28. Jiná malignita, která by mohla ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, s výjimkou následujících:

    • Kterákoli z následujících malignit, které byly dříve kurativním způsobem léčeny: karcinom in situ děložního čípku, duktální karcinom prsu s dobrou prognózou in situ, bazální nebo spinocelulární karcinom kůže
    • Melanom stadia I, lokalizovaný karcinom prostaty nízkého stupně v časném stadiu nebo jakákoli jiná dříve léčená malignita, která byla v remisi bez léčby po dobu 2 let před zařazením
29. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu

30. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně, ale bez omezení na: myokarditida, pneumonitida, myasthenia gravis, myositida, autoimunitní hepatitida, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, vaskulární trombóza spojená s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillanův syndrom Barré syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida

    • Pacienti se vzdálenou anamnézou nebo dobře kontrolovaným autoimunitním onemocněním, s intervalem bez léčby od imunosupresivní léčby po dobu 12 měsíců, mohou být způsobilí k zařazení, pokud to zkoušející posoudí jako bezpečné
    • Vhodné jsou pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu substituce štítné žlázy
    • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu
    • Pacienti s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury související s onemocněním nebo autoimunitní hemolytické anémie mohou být způsobilí
31. Důkazy o jakémkoli významném, nekontrolovaném doprovodném onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, včetně, ale bez omezení na, významného kardiovaskulárního onemocnění (např. srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association, infarkt myokardu během předchozích 6 měsíce, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris) nebo závažné plicní onemocnění (jako je obstrukční plicní nemoc nebo bronchospasmus v anamnéze)
32. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před 1. dnem 1. cyklu
33. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které plánují otěhotnět během studie Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru/moči do 14 dnů před zahájením léčby
34. Jakýkoli závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku zkoušejícího znemožňují pacientovi bezpečnou účast ve studii a dokončení studie nebo které by mohly ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků