Et fase I-studie af Mosunetuzumab for recidiverende eller refraktær B-celle akut lymfoblastisk leukæmi

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde følgende kriterier for at deltage i studiet:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular
2. Alder 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular
3. Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2
5. Histologisk bekræftet relpaseret og/eller refraktær B-ALL med ≥5 % marvblaster eller marv MRD+ (≥0,1 %) sygdom. Mindst 50 % af sprængningerne skal udtrykke CD20. Tilbagefaldende sygdom er defineret som sygdomstilbagefald efter opnåelse af et indledende respons på tidligere behandlinger. For patienter i 1. tilbagefald af deres sygdom er patienter med CR1-varighed >12 måneder udelukket. Refraktær sygdom er defineret som sygdom, der er refraktær over for den sidst modtagne behandling. Alle patienter skal have fejlet eller være ude af stand til at modtage alle behandlinger med klinisk fordel.

6. Tilstrækkelig organfunktion:

   • Målt eller estimeret kreatininclearance 50 ml/min ved institutionel standardmetode
   • AST eller ALT 2,5 den øvre normalgrænse (ULN)
   • Serum total bilirubin 1,5 ULN (eller 3 ULN for patienter med Gilbert syndrom)
   • Udstødningsfraktion ≥50 %

7. Tilstrækkelig BM-funktion uafhængig af vækstfaktor eller transfusionsstøtte, inden for 2 uger efter screening, medmindre cytopeni tydeligvis skyldes marvsinvolvering af B-ALL:

   • Blodpladeantal ≥50.000/mm3
   • ANC ≥500/mm3
   • Hæmoglobin ≥9 g/dL
8. WBC ≤10 K/µL ved cyklus 1 dag 1

9. For kvinder i den fødedygtige alder: Aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge 2 passende præventionsmetoder, herunder mindst 1 metode med en fejlrate på 1 % om året, i mindst 28 dage før dag 1 i cyklus 1, i behandlingsperioden (inklusive perioder med behandlingsafbrydelse), 90 dage efter den sidste dosis mosunetuzumab. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode.

   En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (24 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke er permanent infertil på grund af operation (dvs. fjernelse af æggestokke, æggeledere og/eller livmoder) eller en anden årsag som bestemt af investigator (f.eks. Müllerian agenesis). Selv ved tilstedeværelse af infertilitetshistorie er en pålidelig prævention, inklusive 2 passende præventionsmetoder, indiceret.

   Eksempler på ikke-hormonelle svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, etableret og korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der kun hæmmer ægløsning, hormonfrigørende intrauterine anordninger og kobber-intrauterine anordninger. Barrieremetoder skal altid suppleres med brug af et sæddræbende middel.

10. For mænd: Aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsforanstaltninger og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

    Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i 90 dage efter den sidste dosis af mosunetuzumab. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.

    Ekskluderingskriterier:

    Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

11. Aktiv CNS sygdom. Tidligere historie med CNS-sygdom er tilladt, så længe sidst dokumenterede CNS-positivitet er >3 måneder siden, og de sidste 2 LP er negative for CNS-leukæmi.

12. Tidligere standard- eller undersøgelsesbehandling mod cancer som specificeret nedenfor:

    • Kimærisk antigenreceptor T-celleterapi inden for 30 dage før dag 1 i cyklus 1
    • Monoklonalt antistof eller antistofkonjugat inden for 4 uger før cyklus 1 dag 1
    • Behandling med ethvert antikræftmiddel (undersøgelsesmæssigt eller på anden måde) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortere, før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Bemærk: For akut cytoreduktion er steroider og hydroxyurinstof tilladt op til 2 dage før cyklus 1 dag 1.
13. Klinisk signifikant toksicitet (bortset fra alopeci) fra tidligere behandling, der ikke er gået over til grad 1 (iht. NCI CTCAE, v5.0) før dag 1 i cyklus 1

14. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin, inklusive, men ikke begrænset til, prednison (20 mg) inden for 2 uger før dag 1 i cyklus 1

    • Brug af inhalerede kortikosteroider er tilladt
    • Anvendelse af mineralokortikoider til behandling af ortostatisk hypotension er tilladt
    • Enkeltdosis dexamethason mod kvalme eller B-symptomer er tilladt
    • Brug af steroider til cytoreduktion er tilladt i henhold til ovenstående kriterier
15. Historie om solid organtransplantation
16. Anamnese med alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaktion på humaniserede, kimære eller murine monoklonale antistoffer (MAb'er)
17. Kendt overfølsomhed over for biofarmaceutika produceret i CHO-celler eller enhver komponent i mosunetuzumab-, lenalidomid- eller thalidomid-formuleringen, inklusive mannitol
18. Anamnese med erythema multiforme, grad 3 udslæt eller blæredannelse efter tidligere behandling med immunmodulerende derivater
19. Aktiv ukontrolleret bakteriel, viral, svampe- eller anden infektion
20. Kendt eller mistænkt kronisk aktiv Epstein-Barr virus (EBV) infektion
21. Kendt eller mistænkt historie med hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
22. Klinisk signifikant historie med leversygdom, herunder viral eller anden hepatitis, eller skrumpelever

23. Aktiv Hepatitis B-infektion

    - Patienter, der er hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) negative og hepatitis B kerne antistof (HBcAb) positive, skal være negative for hepatitis B virus (HBV) polymerase kædereaktion (PCR) for at være berettiget til undersøgelsesdeltagelse

24. Aktiv Hepatitis C-infektion

    - Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, skal være negative for HCV ved PCR for at være berettiget til undersøgelsesdeltagelse

25. Kendt historie med positiv status for human immundefektvirus (HIV).

    - For patienter med ukendt HIV-status vil HIV-testning blive udført ved screening, hvis det kræves af lokale regler

26. Anamnese med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
27. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling

28. Anden malignitet, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, med undtagelse af følgende:

    • Enhver af følgende maligniteter, der tidligere er behandlet kurativt: carcinom in situ i livmoderhalsen, god prognose duktal carcinom in situ af brystkræft, basal- eller pladecellehudkræft
    • Stadie I melanom, lavgradig, tidligt stadie lokaliseret prostatacancer eller enhver anden tidligere behandlet malignitet, der har været i remission uden behandling i 2 år før indskrivning
29. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver behandling

30. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til: myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Guomatgeners syndrom, Sjögrenulillas syndrom. Barré syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis

    • Patienter med en fjern anamnese med eller velkontrolleret autoimmun sygdom med et behandlingsfrit interval fra immunsuppressiv terapi i 12 måneder kan være berettiget til at optage, hvis investigator vurderer det som sikkert.
    • Patienter med en anamnese med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoidea-erstatningshormon er kvalificerede
    • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen
    • Patienter med en historie med sygdomsrelateret immun trombocytopenisk purpura eller autoimmun hæmolytisk anæmi kan være kvalificerede
31. Beviser for enhver signifikant, ukontrolleret samtidig sygdom, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, herunder, men ikke begrænset til, signifikant hjerte-kar-sygdom (f.eks. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de foregående 6 måneder, ustabil arytmi eller ustabil angina) eller betydelig lungesygdom (såsom obstruktiv lungesygdom eller historie med bronkospasmer)
32. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før dag 1 i cyklus 1
33. Gravid eller ammende eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen Kvinder i den fødedygtige alder skal have negativ serum/urin graviditetstest inden for 14 dage før påbegyndelse af behandlingen
34. Enhver alvorlig medicinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietests, der efter investigatorens vurdering udelukker patientens sikre deltagelse i og afslutning af undersøgelsen, eller som kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater