Uno studio di fase I su Mosunetuzumab per la leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l'ammissione allo studio:

1. Modulo di consenso informato firmato
2. Età 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
3. Capacità di rispettare il protocollo di studio
4. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2
5. LLA-B recidivata e/o refrattaria confermata istologicamente con blasti midollari ≥5% o malattia midollare MRD+ (≥0,1%). Almeno il 50% dei blasti deve esprimere CD20. La malattia recidivante è definita come recidiva della malattia dopo aver raggiunto una risposta iniziale alle terapie precedenti. Per i pazienti in 1a recidiva della loro malattia, sono esclusi quelli con durata CR1 >12 mesi. Si definisce malattia refrattaria la malattia refrattaria all'ultima terapia ricevuta. Tutti i pazienti devono aver fallito o non essere idonei a ricevere tutte le terapie con beneficio clinico.

6. Adeguata funzione degli organi:

   • Clearance della creatinina misurata o stimata 50 ml/min con metodo standard istituzionale
   • AST o ALT 2,5 il limite superiore della norma (ULN)
   • Bilirubina totale sierica 1,5 ULN (o 3 ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert)
   • Frazione di eiezione ≥50%

7. Adeguata funzione del midollo osseo indipendente dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale, entro 2 settimane dallo screening, a meno che la citopenia non sia chiaramente dovuta al coinvolgimento midollare di B-ALL:

   • Conta piastrinica ≥50.000/mm3
   • CAN ≥500/mm3
   • Emoglobina ≥9 g/dL
8. WBC ≤10 K/µL al giorno 1 del ciclo 1

9. Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare 2 metodi contraccettivi adeguati, incluso almeno 1 metodo con un tasso di fallimento dell'1% all'anno, per almeno 28 giorni prima del giorno 1 del ciclo 1, durante il periodo di trattamento (compresi i periodi di interruzione del trattamento), 90 giorni dopo l'ultima dose di mosunetuzumab. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.

   Una donna è considerata potenzialmente fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (24 mesi consecutivi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è permanentemente sterile a causa di un intervento chirurgico (ad es. tube di Falloppio e/o utero) o un'altra causa determinata dallo sperimentatore (ad esempio, agenesia mulleriana). Anche in presenza di anamnesi di infertilità, è indicata una contraccezione affidabile, che includa 2 metodi contraccettivi adeguati.

   Esempi di metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento dell'1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, uso consolidato e corretto di contraccettivi ormonali a base di solo progestinico che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame. I metodi di barriera devono sempre essere integrati con l'uso di uno spermicida.

10. Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo ad astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:

    Con le partner di sesso femminile in età fertile o le partner di sesso femminile in stato di gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare il preservativo durante il periodo di trattamento e per 90 giorni dopo l'ultima dose di mosunetuzumab. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.

    Criteri di esclusione:

    I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

11. Malattia attiva del SNC. È consentita una precedente storia di malattia del SNC purché l'ultima positività documentata del SNC sia > 3 mesi fa e gli ultimi 2 LP siano negativi per la leucemia del SNC.

12. Precedente terapia antitumorale standard o sperimentale come specificato di seguito:

    • Terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico entro 30 giorni prima del giorno 1 del ciclo 1
    • Anticorpo monoclonale o coniugato farmaco anticorpo entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1
    • Trattamento con qualsiasi agente antitumorale (sperimentale o altro) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose del trattamento in studio
    • Nota: per la citoriduzione urgente, gli steroidi e l'idrossiurea sono consentiti fino a 2 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
13. Tossicità clinicamente significativa (diversa dall'alopecia) da trattamento precedente che non si è risolta al Grado 1 (secondo NCI CTCAE, v5.0) prima del Giorno 1 del Ciclo 1

14. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici, incluso, ma non limitato a, prednisone (20 mg) entro 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1

    • È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria
    • È consentito l'uso di mineralcorticoidi per la gestione dell'ipotensione ortostatica
    • È consentita una singola dose di desametasone per nausea o sintomi B
    • L'uso di steroidi per la citoriduzione è consentito secondo i criteri di cui sopra
15. Storia del trapianto di organi solidi
16. Anamnesi di grave reazione allergica o anafilattica ad anticorpi monoclonali umanizzati, chimerici o murini (MAbs)
17. Ipersensibilità nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule CHO o a qualsiasi componente della formulazione di mosunetuzumab, lenalidomide o talidomide, incluso il mannitolo
18. Storia di eritema multiforme, eruzione cutanea di grado 3 o vesciche a seguito di precedente trattamento con derivati ​​immunomodulatori
19. Infezione batterica, virale, fungina o di altra natura attiva incontrollata
20. Infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) attiva cronica nota o sospetta
21. Storia nota o sospetta di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
22. Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altra natura o cirrosi

23. Infezione attiva da epatite B

    - I pazienti che sono negativi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e positivi agli anticorpi core dell'epatite B (HBcAb), devono essere negativi per la reazione a catena della polimerasi (PCR) del virus dell'epatite B (HBV) per poter partecipare allo studio

24. Infezione attiva da epatite C

    - I pazienti che sono positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) devono essere negativi per l'HCV mediante PCR per essere idonei alla partecipazione allo studio

25. Storia nota di positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

    - Per i pazienti con stato HIV sconosciuto, il test HIV verrà eseguito durante lo screening se richiesto dalle normative locali

26. Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
27. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio

28. Altri tumori maligni che potrebbero influenzare la conformità con il protocollo o l'interpretazione dei risultati, ad eccezione di quanto segue:

    • Qualsiasi delle seguenti neoplasie precedentemente trattate in modo curativo: carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ della mammella a buona prognosi, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose
    • Melanoma in stadio I, carcinoma prostatico localizzato di basso grado, stadio iniziale o qualsiasi altro tumore maligno precedentemente trattato che è stato in remissione senza trattamento per 2 anni prima dell'arruolamento
29. Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento

30. Storia di malattie autoimmuni, incluse, ma non limitate a: miocardite, polmonite, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, malattia di Guillain- Sindrome di Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite

    • I pazienti con una storia remota di, o malattia autoimmune ben controllata, con un intervallo libero dal trattamento dalla terapia immunosoppressiva per 12 mesi possono essere idonei all'arruolamento se giudicati sicuri dallo sperimentatore
    • Sono ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
    • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio
    • I pazienti con una storia di porpora trombocitopenica immunitaria correlata alla malattia o anemia emolitica autoimmune possono essere ammissibili
31. Evidenza di qualsiasi malattia concomitante significativa e non controllata che potrebbe influire sulla conformità al protocollo o sull'interpretazione dei risultati, incluse, ma non limitate a, malattie cardiovascolari significative (ad es. mesi, aritmia instabile o angina instabile) o malattia polmonare significativa (come malattia polmonare ostruttiva o anamnesi di broncospasmo)
32. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1
33. Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero/urina negativo entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia
34. Qualsiasi grave condizione medica o anomalia nei test clinici di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, preclude la partecipazione sicura del paziente e il completamento dello studio, o che potrebbe influire sulla conformità con il protocollo o sull'interpretazione dei risultati