Um estudo de Fase I de Mosunetuzumabe para Leucemia Linfoblástica Aguda de Células B Recidivante ou Refratária

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender aos seguintes critérios para entrada no estudo:

1. Formulário de consentimento informado assinado
2. Idade 18 anos no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
3. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo
4. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
5. B-ALL recidivante e/ou refratária confirmada histologicamente com ≥5% de blastos de medula ou doença de medula MRD+ (≥0,1%). Pelo menos 50% dos blastos devem expressar CD20. A doença recidivante é definida como a recidiva da doença após atingir uma resposta inicial às terapias anteriores. Para pacientes em 1ª recaída de sua doença, aqueles com duração de CR1 >12 meses são excluídos. Doença refratária é definida como doença refratária à última terapia recebida. Todos os pacientes devem ter falhado ou serem inelegíveis para receber todas as terapias com benefício clínico.

6. Função adequada dos órgãos:

   • Depuração de creatinina medida ou estimada 50 mL/min pelo método padrão institucional
   • AST ou ALT 2,5 o limite superior do normal (LSN)
   • Bilirrubina total sérica 1,5 LSN (ou 3 LSN para pacientes com síndrome de Gilbert)
   • Fração de ejeção ≥50%

7. Função adequada da BM independente do fator de crescimento ou suporte transfusional, dentro de 2 semanas após a triagem, a menos que a citopenia seja claramente devida ao envolvimento da medula de B-ALL:

   • Contagem de plaquetas ≥50.000/mm3
   • ANC ≥500/mm3
   • Hemoglobina ≥9 g/dL
8. WBC ≤10 K/µL no Ciclo 1 Dia 1

9. Para mulheres com potencial para engravidar: Concordar em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar 2 métodos contraceptivos adequados, incluindo pelo menos 1 método com uma taxa de falha de 1% ao ano, por pelo menos 28 dias antes do Dia 1 do ciclo 1, durante o período de tratamento (incluindo períodos de interrupção do tratamento), 90 dias após a última dose de mosunetuzumab. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período.

   Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (24 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não é permanentemente infértil devido a cirurgia (ou seja, remoção de ovários, trompas de falópio e/ou útero) ou outra causa determinada pelo investigador (por exemplo, agenesia Mülleriana). Mesmo na presença de histórico de infertilidade, uma contracepção confiável, incluindo 2 métodos adequados de contracepção, é indicada.

   Exemplos de métodos contraceptivos não hormonais com uma taxa de falha de 1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, uso estabelecido e adequado de contraceptivos hormonais apenas com progestagênio que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre. Os métodos de barreira devem sempre ser complementados com o uso de um espermicida.

10. Para homens: Concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos anticoncepcionais e concordância em abster-se de doar esperma, conforme definido abaixo:

    Com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por 90 dias após a última dose de mosunetuzumabe. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.

    Critério de exclusão:

    Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

11. Doença ativa do SNC. A história prévia de doença do SNC é permitida desde que a última positividade documentada do SNC seja >3 meses atrás e as 2 últimas LP sejam negativas para leucemia do SNC.

12. Terapia anticancerígena padrão ou experimental anterior, conforme especificado abaixo:

    • Terapia de células T do receptor de antígeno quimérico dentro de 30 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1
    • Anticorpo monoclonal ou conjugado anticorpo-droga dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1
    • Tratamento com qualquer agente anticancerígeno (em investigação ou não) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais curto, antes da primeira dose do tratamento do estudo
    • Nota: Para citorredução urgente, esteróides e hidroxiureia são permitidos até 2 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
13. Toxicidade clinicamente significativa (exceto alopecia) de tratamento anterior que não foi resolvido para Grau 1 (conforme NCI CTCAE, v5.0) antes do Dia 1 do Ciclo 1

14. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos, incluindo, mas não limitado a, prednisona (20 mg) dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1

    • O uso de corticosteroides inalatórios é permitido
    • O uso de mineralocorticoides para tratamento da hipotensão ortostática é permitido
    • Dose única de dexametasona para náusea ou sintomas B é permitida
    • O uso de esteróides para citorredução é permitido de acordo com os critérios acima
15. História do transplante de órgãos sólidos
16. História de reação alérgica ou anafilática grave a anticorpos monoclonais (MAbs) humanizados, quiméricos ou murinos
17. Hipersensibilidade conhecida a biofármacos produzidos em células CHO ou qualquer componente da formulação de mosunetuzumabe, lenalidomida ou talidomida, incluindo manitol
18. História de eritema multiforme, erupção cutânea de grau 3 ou formação de bolhas após tratamento anterior com derivados imunomoduladores
19. Infecção bacteriana, viral, fúngica ou outra infecção ativa descontrolada
20. Infecção crônica ativa conhecida ou suspeita pelo vírus Epstein-Barr (EBV)
21. História conhecida ou suspeita de linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH)
22. História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, ou cirrose

23. Infecção ativa por hepatite B

    - Pacientes com antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo e anticorpo core da hepatite B (HBcAb) positivo, devem ser negativos para reação em cadeia da polimerase (PCR) do vírus da hepatite B (HBV) para serem elegíveis para participação no estudo

24. Infecção ativa por hepatite C

    - Os pacientes que são positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) devem ser negativos para o HCV por PCR para serem elegíveis para participação no estudo

25. História conhecida de status positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)

    - Para pacientes com status de HIV desconhecido, o teste de HIV será realizado na triagem, se exigido pelos regulamentos locais

26. História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)
27. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo

28. Outra malignidade que possa afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados, com exceção do seguinte:

    • Qualquer uma das seguintes malignidades previamente tratadas de forma curativa: carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ de bom prognóstico da mama, câncer de pele de células basais ou escamosas
    • Melanoma estágio I, câncer de próstata localizado em estágio inicial de baixo grau ou qualquer outra malignidade previamente tratada que tenha estado em remissão sem tratamento por 2 anos antes da inscrição
29. Doença autoimune ativa que requer tratamento

30. Histórico de doença autoimune, incluindo, entre outros: miocardite, pneumonite, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite

    • Pacientes com história remota ou doença autoimune bem controlada, com um intervalo sem tratamento da terapia imunossupressora por 12 meses podem ser elegíveis para inscrição se considerados seguros pelo investigador
    • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo
    • Pacientes com história de púrpura trombocitopênica imune relacionada à doença ou anemia hemolítica autoimune podem ser elegíveis
31. Evidência de qualquer doença concomitante significativa e não controlada que possa afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo, entre outros, doença cardiovascular significativa (por exemplo, doença cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia instável ou angina instável) ou doença pulmonar significativa (como doença pulmonar obstrutiva ou história de broncoespasmo)
32. Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1
33. Grávida ou lactante ou com intenção de engravidar durante o estudo Mulheres com potencial para engravidar devem apresentar teste de gravidez de soro/urina negativo até 14 dias antes do início da terapia
34. Qualquer condição médica grave ou anormalidade nos testes laboratoriais clínicos que, no julgamento do investigador, impeça a participação segura do paciente e a conclusão do estudo, ou que possa afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados