Un estudio de fase I de mosunetuzumab para la leucemia linfoblástica aguda de células B en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ingresar al estudio:

1. Formulario de consentimiento informado firmado
2. 18 años de edad al momento de firmar el Consentimiento Informado
3. Capacidad para cumplir con el protocolo de estudio.
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2
5. LLA-B repasada y/o refractaria confirmada histológicamente con ≥5 % de blastos en la médula ósea o enfermedad MRD+ en la médula (≥0,1 %). Al menos el 50% de los blastos debe expresar CD20. La enfermedad recidivante se define como la recidiva de la enfermedad después de lograr una respuesta inicial a terapias previas. Para pacientes en 1ra recaída de su enfermedad, se excluyen aquellos con duración de RC1 >12 meses. La enfermedad refractaria se define como la enfermedad refractaria a la última terapia recibida. Todos los pacientes deben haber fallado o no ser elegibles para recibir todas las terapias con beneficio clínico.

6. Función adecuada del órgano:

   • Aclaramiento de creatinina medido o estimado 50 mL/min por método estándar institucional
   • AST o ALT 2.5 el límite superior de lo normal (LSN)
   • Bilirrubina sérica total 1,5 ULN (o 3 ULN para pacientes con síndrome de Gilbert)
   • Fracción de eyección ≥50%

7. Función adecuada de la BM independientemente del factor de crecimiento o el soporte de transfusiones, dentro de las 2 semanas posteriores a la selección, a menos que la citopenia se deba claramente a la afectación de la médula ósea por B-ALL:

   • Recuento de plaquetas ≥50.000/mm3
   • RAN ≥500/mm3
   • Hemoglobina ≥9 g/dL
8. WBC ≤10 K/µL en el Ciclo 1 Día 1

9. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar 2 métodos anticonceptivos adecuados, incluido al menos 1 método con una tasa de falla del 1 % por año, durante al menos 28 días antes del día 1 del ciclo 1, durante el período de tratamiento (incluidos los períodos de interrupción del tratamiento), 90 días después de la última dosis de mosunetuzumab. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período.

   Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (24 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no es infértil de forma permanente debido a una cirugía (es decir, extirpación de ovarios, trompas de Falopio y/o útero) u otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia de Müller). Incluso en presencia de antecedentes de infertilidad, está indicado un método anticonceptivo confiable que incluya 2 métodos anticonceptivos adecuados.

   Ejemplos de métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de fracaso del 1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, el uso establecido y adecuado de anticonceptivos hormonales de progestágeno solo que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. Los métodos de barrera siempre deben complementarse con el uso de un espermicida.

10. Para hombres: Acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

    Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante los 90 días posteriores a la dosis final de mosunetuzumab. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.

    Criterio de exclusión:

    Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

11. Enfermedad activa del SNC. Se permite el historial previo de enfermedad del SNC siempre que la última positividad documentada del SNC sea hace > 3 meses y las últimas 2 LP sean negativas para leucemia del SNC.

12. Terapia anticancerígena estándar o en investigación previa como se especifica a continuación:

    • Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico dentro de los 30 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1
    • Anticuerpo monoclonal o conjugado de fármaco de anticuerpo en las 4 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1
    • Tratamiento con cualquier agente anticancerígeno (en investigación o de otro tipo) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco, lo que sea más breve, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Nota: Para la citorreducción urgente, se permiten esteroides e hidroxiurea hasta 2 días antes del Día 1 del Ciclo 1.
13. Toxicidad clínicamente significativa (aparte de la alopecia) del tratamiento anterior que no se resolvió a Grado 1 (según NCI CTCAE, v5.0) antes del Día 1 del Ciclo 1

14. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos, incluidos, entre otros, prednisona (20 mg) en las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1

    • Se permite el uso de corticoides inhalados
    • Se permite el uso de mineralocorticoides para el manejo de la hipotensión ortostática
    • Se permite una dosis única de dexametasona para las náuseas o los síntomas B
    • Se permite el uso de esteroides para la citorreducción según los criterios anteriores.
15. Historia del trasplante de órganos sólidos
16. Antecedentes de reacción alérgica o anafiláctica grave a anticuerpos monoclonales (MAbs) humanizados, quiméricos o murinos
17. Hipersensibilidad conocida a los productos biofarmacéuticos producidos en las células CHO o cualquier componente de la formulación de mosunetuzumab, lenalidomida o talidomida, incluido el manitol
18. Antecedentes de eritema multiforme, exantema de grado 3 o formación de ampollas tras un tratamiento previo con derivados inmunomoduladores
19. Infecciones bacterianas, virales, fúngicas u otras infecciones activas no controladas
20. Infección crónica activa conocida o sospechada por el virus de Epstein-Barr (EBV)
21. Antecedentes conocidos o sospechados de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)
22. Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluidas hepatitis virales o de otro tipo, o cirrosis.

23. Infección por hepatitis B activa

    - Los pacientes que son negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb), deben ser negativos para la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del virus de la hepatitis B (VHB) para ser elegibles para participar en el estudio

24. Infección por hepatitis C activa

    - Los pacientes con anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) deben ser negativos para el VHC mediante PCR para poder participar en el estudio.

25. Antecedentes conocidos de estado positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

    - Para los pacientes con estado serológico desconocido, la prueba del VIH se realizará en la selección si así lo exigen las reglamentaciones locales.

26. Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
27. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

28. Otras neoplasias malignas que puedan afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, con excepción de las siguientes:

    • Cualquiera de las siguientes neoplasias malignas previamente tratadas de forma curativa: carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma ductal in situ de mama de buen pronóstico, cáncer de piel de células basales o de células escamosas
    • Melanoma en etapa I, cáncer de próstata localizado en etapa temprana de bajo grado o cualquier otra neoplasia maligna previamente tratada que haya estado en remisión sin tratamiento durante 2 años antes de la inscripción
29. Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento

30. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras: miocarditis, neumonitis, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis

    • Los pacientes con antecedentes remotos o enfermedad autoinmune bien controlada, con un intervalo libre de tratamiento de la terapia inmunosupresora durante 12 meses pueden ser elegibles para inscribirse si el investigador los considera seguros.
    • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad en una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles
    • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
    • Los pacientes con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmune relacionada con la enfermedad o anemia hemolítica autoinmune pueden ser elegibles
31. Evidencia de cualquier enfermedad concomitante significativa no controlada que pudiera afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluidas, entre otras, enfermedades cardiovasculares significativas (p. ej., enfermedad cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los 6 últimos meses, arritmia inestable o angina inestable) o enfermedad pulmonar significativa (como enfermedad pulmonar obstructiva o antecedentes de broncoespasmo)
32. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1
33. Embarazadas o en período de lactancia o con la intención de quedar embarazadas durante el estudio Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero/orina negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia
34. Cualquier condición médica grave o anormalidad en las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del investigador, impida la participación segura del paciente y la finalización del estudio, o que pueda afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados.