Badanie fazy I dotyczące stosowania mosunetuzumabu w leczeniu nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej B-komórkowej

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria włączenia do badania:

1. Podpisany formularz świadomej zgody
2. Wiek 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody
3. Umiejętność przestrzegania protokołu badania
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
5. Potwierdzona histologicznie relpaza i/lub oporna na leczenie B-ALL z ≥5% blastów w szpiku lub chorobą szpiku MRD+ (≥0,1%). Co najmniej 50% blastów musi wyrażać CD20. Nawrót choroby definiuje się jako nawrót choroby po uzyskaniu wstępnej odpowiedzi na wcześniejsze terapie. Pacjenci z pierwszym nawrotem choroby są wykluczeni z CR1 >12 miesięcy. Chorobę oporną definiuje się jako chorobę oporną na ostatnią otrzymaną terapię. Wszyscy pacjenci musieli przejść niepowodzenie lub nie kwalifikować się do otrzymania wszystkich terapii przynoszących korzyści kliniczne.

6. Odpowiednia funkcja narządów:

   • Zmierzony lub oszacowany klirens kreatyniny 50 ml/min standardową metodą instytucjonalną
   • AST lub ALT 2,5 górna granica normy (GGN)
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy 1,5 GGN (lub 3 GGN u pacjentów z zespołem Gilberta)
   • Frakcja wyrzutowa ≥50%

7. Odpowiednia funkcja BM niezależna od czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzji, w ciągu 2 tygodni od badania przesiewowego, chyba że cytopenia jest wyraźnie spowodowana zajęciem szpiku przez B-ALL:

   • Liczba płytek krwi ≥50 000/mm3
   • ANC ≥500/mm3
   • Hemoglobina ≥9 g/dl
8. WBC ≤10 K/µl w cyklu 1, dzień 1

9. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie 2 odpowiednich metod antykoncepcji, w tym co najmniej 1 metody o wskaźniku niepowodzeń wynoszącym 1% rocznie, przez co najmniej 28 dni przed 1. dniem cyklu 1, w okresie leczenia (w tym w okresach przerw w leczeniu), 90 dni po dawce końcowej mosunetuzumabu. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.

   Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarchii, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (24 nieprzerwane miesiące braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie jest trwale bezpłodna z powodu operacji (tj. usunięcia jajników, jajowodów i/lub macicy) lub inną przyczynę określoną przez badacza (np. agenezja Müllera). Nawet w przypadku niepłodności w wywiadzie wskazana jest skuteczna antykoncepcja, w tym 2 odpowiednie metody antykoncepcji.

   Przykłady niehormonalnych metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzeń wynosi 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, ustalone i właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających wyłącznie progestagen, które hamują owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne z miedzi. Metody barierowe zawsze muszą być uzupełnione o środek plemnikobójczy.

10. Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, jak określono poniżej:

    W przypadku partnerek w wieku rozrodczym lub partnerek w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki mosunetuzumabu. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.

    Kryteria wyłączenia:

    Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

11. Aktywna choroba OUN. Wcześniejsza historia choroby OUN jest dopuszczalna, o ile ostatnia udokumentowana pozytywność OUN jest > 3 miesiące temu, a ostatnie 2 LP są ujemne w kierunku białaczki OUN.

12. Wcześniejsza standardowa lub eksperymentalna terapia przeciwnowotworowa, jak określono poniżej:

    • Terapia limfocytami T receptora chimerycznego antygenu w ciągu 30 dni przed 1. dniem cyklu 1
    • Przeciwciało monoklonalne lub koniugat przeciwciało-lek w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1
    • Leczenie dowolnym lekiem przeciwnowotworowym (badanym lub innym) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
    • Uwaga: W przypadku pilnej cytoredukcji dozwolone jest podawanie sterydów i hydroksymocznika do 2 dni przed 1. dniem cyklu 1.
13. Klinicznie istotna toksyczność (inna niż łysienie) spowodowana wcześniejszym leczeniem, która nie ustąpiła do stopnia 1. (według NCI CTCAE, v5.0) przed 1. dniem cyklu 1.

14. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, w tym między innymi prednizonem (20 mg) w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.

    • Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów
    • Dozwolone jest stosowanie mineralokortykoidów w leczeniu niedociśnienia ortostatycznego
    • Dozwolona jest pojedyncza dawka deksametazonu w przypadku nudności lub objawów B
    • Stosowanie sterydów do cytoredukcji jest dozwolone zgodnie z powyższymi kryteriami
15. Historia transplantacji narządów miąższowych
16. Historia ciężkiej reakcji alergicznej lub anafilaktycznej na humanizowane, chimeryczne lub mysie przeciwciała monoklonalne (MAb)
17. Znana nadwrażliwość na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach CHO lub na którykolwiek składnik preparatu mosunetuzumabu, lenalidomidu lub talidomidu, w tym mannitol
18. Rumień wielopostaciowy w wywiadzie, wysypka stopnia 3. lub pęcherze po uprzednim leczeniu pochodnymi immunomodulującymi
19. Aktywna niekontrolowana infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza lub inna
20. Znane lub podejrzewane przewlekłe aktywne zakażenie wirusem Epsteina-Barra (EBV).
21. Znana lub podejrzewana historia limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH)
22. Klinicznie istotna historia chorób wątroby, w tym wirusowego lub innego zapalenia wątroby lub marskości

23. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B

    - Pacjenci z ujemnym wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego (HBsAg) wirusa zapalenia wątroby typu B i dodatnim na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), aby kwalifikować się do udziału w badaniu

24. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C

    - Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą mieć ujemny wynik testu PCR na obecność HCV

25. Znana historia pozytywnego statusu ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

    - W przypadku pacjentów z nieznanym statusem HIV test na obecność wirusa HIV zostanie przeprowadzony podczas badania przesiewowego, jeśli jest to wymagane przez lokalne przepisy

26. Historia postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML)
27. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

28. Inne nowotwory, które mogą mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, z wyjątkiem:

    • Dowolny z następujących nowotworów wcześniej leczonych wyleczalnie: rak in situ szyjki macicy, rak przewodowy in situ piersi o dobrym rokowaniu, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
    • Czerniak stopnia I, niski stopień zlokalizowanego raka prostaty we wczesnym stadium lub jakikolwiek inny wcześniej leczony nowotwór złośliwy, który był w remisji bez leczenia przez 2 lata przed włączeniem
29. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia

30. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi: zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie płuc, myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillaina- Zespół Barrégo, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

    • Pacjenci z odległym wywiadem lub dobrze kontrolowaną chorobą autoimmunologiczną, z 12-miesięczną przerwą w leczeniu immunosupresyjnym mogą kwalifikować się do włączenia, jeśli badacz uzna to za bezpieczne
    • Kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy
    • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę
    • Pacjenci z historią immunologicznej plamicy małopłytkowej związanej z chorobą lub autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną mogą kwalifikować się
31. Dowody na jakąkolwiek istotną, niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która mogłaby wpłynąć na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, w tym między innymi istotną chorobę sercowo-naczyniową (np. miesięcy, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa) lub istotna choroba płuc (taka jak obturacyjna choroba płuc lub skurcz oskrzeli w wywiadzie)
32. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed 1. dniem cyklu 1
33. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub zamierzające zajść w ciążę podczas badania Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy/moczu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia
34. Każdy poważny stan medyczny lub nieprawidłowość w klinicznych badaniach laboratoryjnych, które w ocenie badacza uniemożliwiają pacjentowi bezpieczny udział w badaniu i jego ukończenie lub mogą mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników