Исследование фазы I мосунетузумаба при рецидивирующем или рефрактерном остром В-клеточном лимфобластном лейкозе

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать следующим критериям для включения в исследование:

1. Подписанная форма информированного согласия
2. Возраст 18 лет на момент подписания формы информированного согласия
3. Возможность соблюдения протокола исследования
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0, 1 или 2
5. Гистологически подтвержденный рецидивирующий и/или рефрактерный В-ОЛЛ с ≥5% бластов костного мозга или МОБ костного мозга+ (≥0,1%) заболевания. По крайней мере 50% бластов должны экспрессировать CD20. Рецидив заболевания определяется как рецидив заболевания после достижения первоначального ответа на предыдущую терапию. Для пациентов с 1-м рецидивом заболевания исключаются пациенты с продолжительностью CR1 > 12 месяцев. Рефрактерное заболевание определяется как заболевание, устойчивое к последней полученной терапии. Все пациенты должны были потерпеть неудачу или не иметь права на получение всех видов терапии с клинической пользой.

6. Адекватная функция органов:

   • Измеренный или предполагаемый клиренс креатинина 50 мл/мин по стандартному методу учреждения
   • АСТ или АЛТ 2,5 верхняя граница нормы (ВГН)
   • Общий билирубин сыворотки 1,5 ВГН (или 3 ВГН для пациентов с синдромом Жильбера)
   • Фракция выброса ≥50%

7. Адекватная функция костного мозга, не зависящая от фактора роста или трансфузионной поддержки, в течение 2 недель после скрининга, за исключением случаев, когда цитопения явно связана с поражением костного мозга B-ALL:

   • Количество тромбоцитов ≥50 000/мм3
   • АНК ≥500/мм3
   • Гемоглобин ≥9 г/дл
8. WBC ≤10 K/мкл в цикле 1, день 1

9. Для женщин детородного возраста: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать 2 адекватных метода контрацепции, включая как минимум 1 метод с частотой неудач 1% в год, в течение как минимум 28 дней до 1-го дня цикла. 1, в период лечения (включая периоды перерыва в лечении), через 90 дней после последней дозы мосунетузумаба. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период.

   Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (24 месяца непрерывной аменореи без идентифицированной причины, кроме менопаузы) и не является постоянным бесплодием из-за хирургического вмешательства (например, удаления яичников, фаллопиевы трубы и/или матку) или по другой причине, установленной исследователем (например, мюллерова агенезия). Даже при наличии бесплодия в анамнезе показана надежная контрацепция, включающая 2 адекватных метода контрацепции.

   Примеры негормональных методов контрацепции с частотой неудач 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, установленное и правильное использование только гормональных контрацептивов, содержащих прогестаген, которые ингибируют овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и внутриматочные спирали, содержащие медь. Барьерные методы всегда должны дополняться применением спермицидов.

10. Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции и согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

    С женщинами-партнерами детородного возраста или беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в период лечения и в течение 90 дней после последней дозы мосунетузумаба. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.

    Критерий исключения:

    Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

11. Активное заболевание ЦНС. Предыдущий анамнез заболевания ЦНС допускается, если последний зарегистрированный положительный результат ЦНС был >3 месяцев назад, а последние 2 LP были отрицательными для лейкемии ЦНС.

12. Предыдущая стандартная или экспериментальная противораковая терапия, как указано ниже:

    • Терапия Т-клетками с химерными антигенными рецепторами в течение 30 дней до 1-го дня цикла 1
    • Моноклональное антитело или конъюгат антитело-лекарственное средство в течение 4 недель до цикла 1, день 1
    • Лечение любым противораковым средством (исследуемым или иным) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до первой дозы исследуемого препарата.
    • Примечание: для экстренной циторедукции разрешены стероиды и гидроксимочевина за 2 дня до 1-го дня цикла 1.
13. Клинически значимая токсичность (кроме алопеции) от предшествующего лечения, которая не разрешилась до степени 1 (согласно NCI CTCAE, v5.0) до 1-го дня цикла 1.

14. Лечение системными иммунодепрессантами, включая, помимо прочего, преднизолон (20 мг) в течение 2 недель до 1-го дня цикла 1.

    • Разрешено использование ингаляционных кортикостероидов.
    • Использование минералокортикоидов для купирования ортостатической гипотензии разрешено.
    • Разрешена однократная доза дексаметазона при тошноте или симптомах группы В.
    • Использование стероидов для циторедукции разрешено в соответствии с указанными выше критериями.
15. История трансплантации твердых органов
16. Тяжелая аллергическая или анафилактическая реакция на гуманизированные, химерные или мышиные моноклональные антитела (MAb) в анамнезе.
17. Известная гиперчувствительность к биофармацевтическим препаратам, продуцируемым клетками СНО, или любому компоненту препарата мосунетузумаб, леналидомид или талидомид, включая маннитол.
18. Многоформная эритема, сыпь 3 степени или образование волдырей после предшествующего лечения иммуномодулирующими производными в анамнезе.
19. Активная неконтролируемая бактериальная, вирусная, грибковая или другая инфекция
20. Известная или предполагаемая хроническая активная инфекция вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ)
21. Известный или предполагаемый гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) в анамнезе
22. Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая вирусный или другой гепатит или цирроз

23. Активная инфекция гепатита В

    - Пациенты, отрицательные по поверхностному антигену гепатита В (HBsAg) и положительные по центральным антителам к гепатиту В (HBcAb), должны быть отрицательными в отношении полимеразной цепной реакции (ПЦР) вируса гепатита В (HBV), чтобы иметь право на участие в исследовании.

24. Активная инфекция гепатита С

    - Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) должны иметь отрицательный результат на ВГС с помощью ПЦР, чтобы иметь право на участие в исследовании.

25. Известный положительный статус вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе

    - Для пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом тестирование на ВИЧ будет проводиться во время скрининга, если это требуется местным законодательством.

26. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) в анамнезе
27. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

28. Другое злокачественное новообразование, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, за исключением следующего:

    • Любое из следующих ранее радикально леченных злокачественных новообразований: карцинома in situ шейки матки, протоковая карцинома in situ молочной железы с хорошим прогнозом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
    • Меланома I стадии, низкая степень злокачественности, локализованный рак предстательной железы на ранней стадии или любое другое ранее леченное злокачественное новообразование, которое находилось в состоянии ремиссии без лечения в течение 2 лет до включения в исследование.
29. Активное аутоиммунное заболевание, требующее лечения

30. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, но не ограничиваясь: миокардитом, пневмонитом, миастенией, миозитом, аутоиммунным гепатитом, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, воспалительным заболеванием кишечника, тромбозом сосудов, связанным с антифосфолипидным синдромом, гранулематозом Вегенера, синдромом Шегрена, синдромом Гийена- Синдром Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит

    • Пациенты с отдаленным анамнезом или хорошо контролируемым аутоиммунным заболеванием с перерывом в лечении иммуносупрессивной терапии в течение 12 месяцев могут иметь право на участие, если исследователь сочтет их безопасными.
    • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право на участие.
    • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
    • Пациенты со связанной с заболеванием иммунной тромбоцитопенической пурпурой или аутоиммунной гемолитической анемией в анамнезе могут иметь право на участие.
31. Доказательства любого серьезного, неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая, помимо прочего, серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 лет). месяцев, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия) или серьезное заболевание легких (например, обструктивное заболевание легких или бронхоспазм в анамнезе)
32. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до 1-го дня 1-го цикла
33. Беременность или кормление грудью или намерение забеременеть во время исследования. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке/моче в течение 14 дней до начала терапии.
34. Любое серьезное заболевание или отклонение от нормы в клинических лабораторных тестах, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному участию пациента в исследовании и его завершению или могут повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов.