Une étude de phase I sur le mosunetuzumab pour la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B récidivante ou réfractaire

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre aux critères suivants pour entrer dans l'étude :

1. Formulaire de consentement éclairé signé
2. Avoir 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
3. Capacité à respecter le protocole d'étude
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
5. LAL-B récidivante et/ou réfractaire confirmée histologiquement avec ≥ 5 % de blastes médullaires ou MRD+ médullaire (≥ 0,1 %). Au moins 50% des blastes doivent exprimer le CD20. La maladie en rechute est définie comme une rechute de la maladie après l'obtention d'une réponse initiale aux traitements antérieurs. Pour les patients en 1ère rechute de leur maladie, ceux avec une durée de CR1 > 12 mois sont exclus. La maladie réfractaire est définie comme une maladie réfractaire au dernier traitement reçu. Tous les patients doivent avoir échoué ou être inéligibles pour recevoir toutes les thérapies avec un bénéfice clinique.

6. Fonction organique adéquate :

   • Clairance de la créatinine mesurée ou estimée 50 mL/min selon la méthode standard de l'établissement
   • AST ou ALT 2,5 la limite supérieure de la normale (LSN)
   • Bilirubine totale sérique 1,5 LSN (ou 3 LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert)
   • Fraction d'éjection ≥50%

7. Fonction BM adéquate indépendamment du facteur de croissance ou du support transfusionnel, dans les 2 semaines suivant le dépistage, à moins que la cytopénie ne soit clairement due à une atteinte médullaire de la LAL-B :

   • Numération plaquettaire ≥50 000/mm3
   • NAN ≥500/mm3
   • Hémoglobine ≥9 g/dL
8. GB ≤10 K/µL au Cycle 1 Jour 1

9. Pour les femmes en âge de procréer : Accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser 2 méthodes de contraception adéquates, dont au moins 1 méthode avec un taux d'échec de 1 % par an, pendant au moins 28 jours avant le Jour 1 du Cycle 1, pendant la période de traitement (y compris les périodes d'interruption de traitement), 90 jours après la dernière dose de mosunetuzumab. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période.

   Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est postménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (24 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'est pas définitivement infertile en raison d'une intervention chirurgicale (c.-à-d. ablation des ovaires, trompes de Fallope et/ou utérus) ou une autre cause déterminée par l'investigateur (par exemple, agénésie de Müller). Même en présence d'antécédents d'infertilité, une contraception fiable, comprenant 2 méthodes de contraception adéquates, est indiquée.

   Des exemples de méthodes contraceptives non hormonales avec un taux d'échec de 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l'utilisation établie et appropriée de contraceptifs hormonaux progestatifs seuls qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre. Les méthodes barrières doivent toujours être complétées par l'utilisation d'un spermicide.

10. Pour les hommes : Accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

    Avec des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant 90 jours après la dernière dose de mosunetuzumab. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.

    Critère d'exclusion:

    Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée à l'étude :

11. Maladie active du SNC. Les antécédents de maladie du SNC sont autorisés tant que la dernière positivité du SNC documentée remonte à plus de 3 mois et que les 2 derniers LP sont négatifs pour la leucémie du SNC.

12. Traitement anticancéreux standard ou expérimental antérieur, tel que spécifié ci-dessous :

    • Thérapie par lymphocytes T récepteurs d'antigènes chimériques dans les 30 jours précédant le jour 1 du cycle 1
    • Anticorps monoclonal ou conjugué anticorps-médicament dans les 4 semaines précédant le cycle 1 Jour 1
    • Traitement avec tout agent anticancéreux (expérimental ou autre) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament, selon la plus courte, avant la première dose du traitement à l'étude
    • Remarque : Pour une cytoréduction urgente, les stéroïdes et l'hydroxyurée sont autorisés jusqu'à 2 jours avant le Cycle 1 Jour 1.
13. Toxicité cliniquement significative (autre que l'alopécie) d'un traitement antérieur qui n'a pas été ramené au grade 1 (selon NCI CTCAE, v5.0) avant le jour 1 du cycle 1

14. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone (20 mg) dans les 2 semaines précédant le jour 1 du cycle 1

    • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés est autorisée
    • L'utilisation de minéralocorticoïdes pour la prise en charge de l'hypotension orthostatique est autorisée
    • Une dose unique de dexaméthasone pour les nausées ou les symptômes B est autorisée
    • L'utilisation de stéroïdes pour la cytoréduction est autorisée selon les critères ci-dessus
15. Histoire de la transplantation d'organe solide
16. Antécédents de réaction allergique ou anaphylactique sévère aux anticorps monoclonaux (AcM) humanisés, chimériques ou murins
17. Hypersensibilité connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules CHO ou à tout composant de la formulation de mosunetuzumab, lénalidomide ou thalidomide, y compris le mannitol
18. Antécédents d'érythème polymorphe, d'éruption cutanée de grade 3 ou de cloques après un traitement antérieur par des dérivés immunomodulateurs
19. Infection bactérienne, virale, fongique ou autre active non contrôlée
20. Infection chronique active connue ou suspectée par le virus Epstein-Barr (EBV)
21. Antécédents connus ou suspectés de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH)
22. Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris hépatite virale ou autre, ou cirrhose

23. Infection active par l'hépatite B

    - Les patients qui sont négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et positifs pour l'anticorps central de l'hépatite B (HBcAb) doivent être négatifs pour la réaction en chaîne par polymérase (PCR) du virus de l'hépatite B (VHB) pour être éligibles à la participation à l'étude

24. Infection active à l'hépatite C

    - Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) doivent être négatifs pour le VHC par PCR pour être éligibles à la participation à l'étude

25. Antécédents connus de statut positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

    - Pour les patients dont le statut VIH est inconnu, un test de dépistage du VIH sera effectué lors du dépistage si la réglementation locale l'exige

26. Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
27. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude

28. Autre tumeur maligne pouvant affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, à l'exception de ce qui suit :

    • L'une des tumeurs malignes suivantes ayant déjà fait l'objet d'un traitement curatif : carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome canalaire in situ de bon pronostic du sein, cancer basal ou épidermoïde de la peau
    • Mélanome de stade I, cancer de la prostate localisé de bas grade, à un stade précoce, ou toute autre tumeur maligne précédemment traitée qui est en rémission sans traitement depuis 2 ans avant l'inscription
29. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement

30. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter : myocardite, pneumonite, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain- Syndrome de Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite

    • Les patients ayant des antécédents lointains de maladie auto-immune ou bien contrôlée, avec un intervalle sans traitement à partir d'un traitement immunosuppresseur pendant 12 mois peuvent être éligibles pour s'inscrire s'ils sont jugés sûrs par l'investigateur
    • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles
    • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude
    • Les patients ayant des antécédents de purpura thrombocytopénique immunitaire lié à la maladie ou d'anémie hémolytique auto-immune peuvent être éligibles
31. Preuve de toute maladie concomitante importante et non contrôlée qui pourrait affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie cardiovasculaire importante (par exemple, maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, infarctus du myocarde au cours des 6 dernières mois, arythmie instable ou angor instable) ou une maladie pulmonaire importante (telle qu'une maladie pulmonaire obstructive ou des antécédents de bronchospasme)
32. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le jour 1 du cycle 1
33. Enceinte ou allaitante ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique/urine négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement
34. Toute condition médicale grave ou anomalie dans les tests de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, empêche la participation et l'achèvement en toute sécurité du patient, ou qui pourrait affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats