Eine Phase-I-Studie zu Mosunetuzumab bei rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie

Einschlusskriterien:

Patienten müssen die folgenden Kriterien für die Studienaufnahme erfüllen:

1. Unterzeichnetes Einverständnisformular
2. Alter 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
3. Fähigkeit, das Studienprotokoll einzuhalten
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
5. Histologisch bestätigte relpasierte und/oder refraktäre B-ALL mit ≥5 % Knochenmarksblasten oder Knochenmarks-MRD+ (≥0,1 %) Erkrankung. Mindestens 50 % der Explosionen müssen CD20 exprimieren. Unter einem Krankheitsrückfall versteht man einen Krankheitsrückfall nach Erreichen eines ersten Ansprechens auf frühere Therapien. Bei Patienten im ersten Rückfall ihrer Erkrankung sind Patienten mit einer CR1-Dauer > 12 Monate ausgeschlossen. Eine refraktäre Erkrankung ist definiert als eine Erkrankung, die gegenüber der letzten erhaltenen Therapie refraktär ist. Alle Patienten müssen versagt haben oder nicht in der Lage sein, alle Therapien mit klinischem Nutzen zu erhalten.

6. Ausreichende Organfunktion:

   • Gemessene oder geschätzte Kreatinin-Clearance 50 ml/min nach institutioneller Standardmethode
   • AST oder ALT 2,5 die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Gesamtbilirubin im Serum 1,5 ULN (oder 3 ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom)
   • Auswurfanteil ≥50 %

7. Angemessene BM-Funktion unabhängig von Wachstumsfaktor oder Transfusionsunterstützung innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening, es sei denn, die Zytopenie ist eindeutig auf eine Markbeteiligung von B-ALL zurückzuführen:

   • Thrombozytenzahl ≥50.000/mm3
   • ANC ≥500/mm3
   • Hämoglobin ≥9 g/dl
8. Leukozytenzahl ≤ 10 K/µL bei Zyklus 1, Tag 1

9. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, mindestens 28 Tage vor Tag 1 des Zyklus abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder zwei geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden, darunter mindestens eine Methode mit einer Versagensrate von 1 % pro Jahr 1, während des Behandlungszeitraums (einschließlich Zeiten der Behandlungsunterbrechung), 90 Tage nach der letzten Dosis Mosunetuzumab. Frauen müssen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden.

   Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (24 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und nicht dauerhaft unfruchtbar aufgrund einer Operation (d. h. Entfernung der Eierstöcke, Eileiter und/oder Gebärmutter) oder eine andere vom Untersucher bestimmte Ursache (z. B. Müller-Agenesie). Auch bei Vorliegen einer Unfruchtbarkeitsanamnese ist eine zuverlässige Empfängnisverhütung, einschließlich zweier adäquater Verhütungsmethoden, angezeigt.

   Beispiele für nicht-hormonelle Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die etablierte und ordnungsgemäße Anwendung von nur Gestagenen, hormonellen Verhütungsmitteln, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupfer-Intrauterinpessare. Barrieremethoden müssen immer durch den Einsatz eines Spermizids ergänzt werden.

10. Für Männer: Zustimmung, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, und Zustimmung, keine Samenzellen zu spenden, wie unten definiert:

    Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer während der Behandlungsdauer und 90 Tage nach der letzten Mosunetuzumab-Dosis abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.

    Ausschlusskriterien:

    Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

11. Aktive ZNS-Erkrankung. Vorgeschichte einer ZNS-Erkrankung ist zulässig, solange der letzte dokumentierte ZNS-Positivitätstest >3 Monate zurückliegt und die letzten 2 LP negativ für ZNS-Leukämie sind.

12. Vorherige Standard- oder Prüftherapie gegen Krebs wie unten angegeben:

    • Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1
    • Monoklonaler Antikörper oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
    • Behandlung mit einem beliebigen Krebsmedikament (in der Forschung oder anderweitig) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
    • Hinweis: Bei dringender Zytoreduktion sind Steroide und Hydroxyharnstoff bis zu 2 Tage vor Zyklus 1, Tag 1, zulässig.
13. Klinisch signifikante Toxizität (außer Alopezie) aus einer vorherigen Behandlung, die vor Tag 1 von Zyklus 1 nicht auf Grad 1 (gemäß NCI CTCAE, v5.0) abgeklungen ist

14. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison (20 mg), innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1

    • Die Verwendung inhalativer Kortikosteroide ist zulässig
    • Der Einsatz von Mineralokortikoiden zur Behandlung orthostatischer Hypotonie ist zulässig
    • Eine Einzeldosis Dexamethason gegen Übelkeit oder B-Symptome ist zulässig
    • Die Verwendung von Steroiden zur Zytoreduktion ist gemäß den oben genannten Kriterien zulässig
15. Geschichte der Transplantation solider Organe
16. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humanisierte, chimäre oder murine monoklonale Antikörper (MAbs)
17. Bekannte Überempfindlichkeit gegen in CHO-Zellen produzierte Biopharmazeutika oder einen Bestandteil der Mosunetuzumab-, Lenalidomid- oder Thalidomid-Formulierung, einschließlich Mannitol
18. Vorgeschichte von Erythema multiforme, Hautausschlag 3. Grades oder Blasenbildung nach vorheriger Behandlung mit immunmodulatorischen Derivaten
19. Aktive unkontrollierte bakterielle, virale, Pilz- oder andere Infektion
20. Bekannte oder vermutete chronisch aktive Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV).
21. Bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH)
22. Klinisch bedeutsame Vorgeschichte einer Lebererkrankung, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis oder Leberzirrhose

23. Aktive Hepatitis-B-Infektion

    - Patienten, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ und Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) positiv sind, müssen negativ für die Polymerasekettenreaktion (PCR) des Hepatitis-B-Virus (HBV) sein, um an der Studie teilnehmen zu können

24. Aktive Hepatitis-C-Infektion

    - Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper reagieren, müssen laut PCR HCV-negativ sein, um an der Studie teilnehmen zu können

25. Bekannter positiver Status gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

    - Bei Patienten mit unbekanntem HIV-Status werden beim Screening HIV-Tests durchgeführt, sofern dies aufgrund örtlicher Vorschriften erforderlich ist

26. Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML)
27. Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

28. Andere bösartige Erkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten, mit Ausnahme der folgenden:

    • Eine der folgenden bösartigen Erkrankungen, die zuvor kurativ behandelt wurden: Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ der Brust mit guter Prognose, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
    • Melanom im Stadium I, niedriggradiger lokalisierter Prostatakrebs im Frühstadium oder jede andere zuvor behandelte bösartige Erkrankung, die vor der Einschreibung zwei Jahre lang ohne Behandlung in Remission war
29. Aktive Autoimmunerkrankung, die einer Behandlung bedarf

30. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Myokarditis, Pneumonitis, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain- Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

    • Patienten mit einer weit zurückliegenden Vorgeschichte oder einer gut kontrollierten Autoimmunerkrankung, mit einer behandlungsfreien Pause von der immunsuppressiven Therapie für 12 Monate, können für die Aufnahme in Frage kommen, wenn sie vom Prüfer als sicher beurteilt werden
    • Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte und einer stabilen Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons sind berechtigt
    • An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten
    • Patienten mit einer krankheitsbedingten immunthrombozytopenischen Purpura oder autoimmunhämolytischer Anämie in der Vorgeschichte können geeignet sein
31. Hinweise auf eine signifikante, unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Herzerkrankungen der Klasse III oder IV der New York Heart Association, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris) oder schwere Lungenerkrankung (z. B. obstruktive Lungenerkrankung oder Bronchospasmus in der Vorgeschichte)
32. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1
33. Schwanger oder stillend oder beabsichtigen, während der Studie schwanger zu werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Therapie ein negativer Schwangerschaftstest im Serum/Urin vorliegen
34. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand oder jede Anomalie bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfers die sichere Teilnahme und den Abschluss der Studie durch den Patienten ausschließt oder die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte