En fase I-studie av Mosunetuzumab for residiverende eller refraktær B-celle akutt lymfoblastisk leukemi

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle følgende kriterier for å delta i studien:

1. Signert skjema for informert samtykke
2. Alder 18 år på tidspunktet for signering av informert samtykkeskjema
3. Evne til å følge studieprotokollen
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2
5. Histologisk bekreftet relpasert og/eller refraktær B-ALL med ≥5 % margeksplosering eller marg MRD+ (≥0,1 %) sykdom. Minst 50 % av sprengningene må uttrykke CD20. Tilbakefallende sykdom er definert som tilbakefall etter å ha oppnådd en første respons på tidligere behandlinger. For pasienter i 1. tilbakefall av sykdommen, er de med CR1-varighet >12 måneder ekskludert. Refraktær sykdom er definert som sykdom som er refraktær til den siste behandlingen mottatt. Alle pasienter må ha mislyktes eller ikke kvalifisert til å motta alle behandlinger med klinisk fordel.

6. Tilstrekkelig organfunksjon:

   • Målt eller estimert kreatininclearance 50 ml/min ved institusjonell standardmetode
   • AST eller ALT 2,5 øvre normalgrense (ULN)
   • Serum totalt bilirubin 1,5 ULN (eller 3 ULN for pasienter med Gilbert syndrom)
   • Utkastingsfraksjon ≥50 %

7. Tilstrekkelig BM-funksjon uavhengig av vekstfaktor eller transfusjonsstøtte, innen 2 uker etter screening, med mindre cytopeni tydeligvis skyldes marginvolvering av B-ALL:

   • Blodplateantall ≥50 000/mm3
   • ANC ≥500/mm3
   • Hemoglobin ≥9 g/dL
8. WBC ≤10 K/µL ved syklus 1 dag 1

9. For kvinner i fertil alder: Enighet om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke 2 adekvate prevensjonsmetoder, inkludert minst 1 metode med en feilrate på 1 % per år, i minst 28 dager før dag 1 av syklusen 1, i løpet av behandlingsperioden (inkludert perioder med behandlingsavbrudd), 90 dager etter siste dose mosunetuzumab. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode.

   En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (24 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke er permanent infertil på grunn av kirurgi (dvs. fjerning av eggstokker, eggledere og/eller livmor) eller en annen årsak som bestemt av etterforskeren (f.eks. Müllerian agenesis). Selv i nærvær av infertilitetshistorie, er en pålitelig prevensjon, inkludert 2 adekvate prevensjonsmetoder, indisert.

   Eksempler på ikke-hormonelle prevensjonsmetoder med en feilrate på 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, etablert og riktig bruk av kun gestagen hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter. Barrieremetoder må alltid suppleres med bruk av sæddrepende middel.

10. For menn: Enighet om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonstiltak og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

    Med kvinnelige partnere i fertil alder eller gravide kvinnelige partnere, må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i 90 dager etter siste dose av mosunetuzumab. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.

    Ekskluderingskriterier:

    Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studiestart:

11. Aktiv CNS-sykdom. Tidligere historie med CNS-sykdom er tillatt så lenge sist dokumenterte CNS-positivitet er >3 måneder siden, og de siste 2 LP er negative for CNS-leukemi.

12. Tidligere standard eller undersøkelsesbehandling mot kreft som spesifisert nedenfor:

    • Chimeric antigen reseptor T-celleterapi innen 30 dager før dag 1 av syklus 1
    • Monoklonalt antistoff eller antistoffkonjugat innen 4 uker før syklus 1 dag 1
    • Behandling med et hvilket som helst antikreftmiddel (undersøkende eller på annen måte) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før første dose av studiebehandlingen
    • Merk: For akutt cytoreduksjon er steroider og hydroksyurea tillatt opptil 2 dager før syklus 1 dag 1.
13. Klinisk signifikant toksisitet (annet enn alopecia) fra tidligere behandling som ikke har gått over til grad 1 (per NCI CTCAE, v5.0) før dag 1 av syklus 1

14. Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner, inkludert, men ikke begrenset til, prednison (20 mg) innen 2 uker før dag 1 av syklus 1

    • Bruk av inhalerte kortikosteroider er tillatt
    • Bruk av mineralokortikoider for behandling av ortostatisk hypotensjon er tillatt
    • Enkeltdose deksametason for kvalme eller B-symptomer er tillatt
    • Bruk av steroider for cytoreduksjon er tillatt i henhold til kriteriene ovenfor
15. Historie om solid organtransplantasjon
16. Anamnese med alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon på humaniserte, kimære eller murine monoklonale antistoffer (MAbs)
17. Kjent overfølsomhet overfor biofarmasøytiske midler produsert i CHO-celler eller en hvilken som helst komponent i formuleringen av mosunetuzumab, lenalidomid eller thalidomid, inkludert mannitol
18. Anamnese med erythema multiforme, grad 3 utslett eller blemmer etter tidligere behandling med immunmodulerende derivater
19. Aktiv ukontrollert bakteriell, viral, sopp- eller annen infeksjon
20. Kjent eller mistenkt kronisk aktiv Epstein-Barr-virus (EBV) infeksjon
21. Kjent eller mistenkt historie med hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
22. Klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert viral eller annen hepatitt, eller skrumplever

23. Aktiv hepatitt B-infeksjon

    - Pasienter som er hepatitt B overflateantigen (HBsAg) negative og hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) positive, må være negative for hepatitt B virus (HBV) polymerasekjedereaksjon (PCR) for å være kvalifisert for studiedeltakelse

24. Aktiv hepatitt C-infeksjon

    - Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff må være negative for HCV ved PCR for å være kvalifisert for studiedeltakelse

25. Kjent historie med positiv status for humant immunsviktvirus (HIV).

    - For pasienter med ukjent HIV-status vil HIV-testing bli utført ved screening dersom det er påkrevd i lokale forskrifter

26. Historie med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
27. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen

28. Annen malignitet som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkning av resultater, med unntak av følgende:

    • Enhver av følgende maligniteter tidligere behandlet kurativt: karsinom in situ i livmorhalsen, god prognose duktal karsinom in situ i bryst, basal eller plateepitel hudkreft
    • Stadium I melanom, lavgradig, tidlig stadium lokalisert prostatakreft, eller annen tidligere behandlet malignitet som har vært i remisjon uten behandling i 2 år før påmelding
29. Aktiv autoimmun sykdom som krever behandling

30. Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til: myokarditt, lungebetennelse, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Guomatgeners syndrom, S granulillan-syndrom Barré syndrom, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt

    • Pasienter med en ekstern historie med, eller godt kontrollert autoimmun sykdom, med et behandlingsfritt intervall fra immunsuppressiv terapi i 12 måneder, kan være kvalifisert til å melde seg inn hvis etterforskeren vurderer det som trygt.
    • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbrusk-erstatningshormon er kvalifisert
    • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien
    • Pasienter med en historie med sykdomsrelatert immun trombocytopenisk purpura eller autoimmun hemolytisk anemi kan være kvalifisert
31. Bevis på enhver betydelig, ukontrollert samtidig sykdom som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkningen av resultater, inkludert, men ikke begrenset til, betydelig hjerte- og karsykdom (f.eks. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom, hjerteinfarkt innen de forrige 6 måneder, ustabil arytmi eller ustabil angina) eller betydelig lungesykdom (som obstruktiv lungesykdom eller historie med bronkospasmer)
32. Større kirurgisk prosedyre innen 28 dager før dag 1 av syklus 1
33. Gravide eller ammende eller planlegger å bli gravide under studien Kvinner i fertil alder må ha negativ serum-/uringraviditetstest innen 14 dager før behandlingsstart
34. Enhver alvorlig medisinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietester som, etter etterforskerens vurdering, utelukker pasientens trygge deltakelse i og fullføring av studien, eller som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkningen av resultatene.