Een fase I-studie van Mosunetuzumab voor recidiverende of refractaire B-cel acute lymfoblastische leukemie

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten voldoen aan de volgende criteria voor deelname aan de studie:

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming
2. Leeftijd 18 jaar op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming
3. Mogelijkheid om te voldoen aan het studieprotocol
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0, 1 of 2
5. Histologisch bevestigde relpased en/of refractaire B-ALL met ≥5% mergblasten of merg MRD+ (≥0,1%) ziekte. Ten minste 50% van de explosies moet CD20 bevatten. Recidiverende ziekte wordt gedefinieerd als terugval van de ziekte na het bereiken van een eerste respons op eerdere therapieën. Voor patiënten met een 1e recidief van hun ziekte, zijn patiënten met CR1-duur >12 maanden uitgesloten. Refractaire ziekte wordt gedefinieerd als een ziekte die ongevoelig is voor de laatst ontvangen therapie. Alle patiënten moeten gefaald hebben of niet in aanmerking zijn gekomen om alle therapieën met klinisch voordeel te ontvangen.

6. Adequate orgaanfunctie:

   • Gemeten of geschatte creatinineklaring 50 ml/min volgens de institutionele standaardmethode
   • AST of ALT 2,5 de bovengrens van normaal (ULN)
   • Serum totaal bilirubine 1,5 ULN (of 3 ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert)
   • Ejectiefractie ≥50%

7. Adequate BM-functie onafhankelijk van groeifactor of transfusieondersteuning, binnen 2 weken na screening, tenzij cytopenie duidelijk te wijten is aan mergbetrokkenheid van B-ALL:

   • Aantal bloedplaatjes ≥50.000/mm3
   • ANC ≥500/mm3
   • Hemoglobine ≥9 g/dl
8. WBC ≤10 K/µL bij Cyclus 1 Dag 1

9. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: Overeenkomst om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of 2 adequate anticonceptiemethoden te gebruiken, waaronder ten minste 1 methode met een faalpercentage van 1% per jaar, gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van de cyclus 1, tijdens de behandelingsperiode (inclusief perioden van onderbreking van de behandeling), 90 dagen na de laatste dosis mounetuzumab. Vrouwen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van eicellen.

   Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (24 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze), en niet permanent onvruchtbaar is als gevolg van een operatie (d.w.z. verwijdering van eierstokken, eileiders en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals bepaald door de onderzoeker (bijv. Mülleriaanse agenesie). Zelfs als er een voorgeschiedenis van onvruchtbaarheid bestaat, is betrouwbare anticonceptie, waaronder 2 adequate anticonceptiemethoden, geïndiceerd.

   Voorbeelden van niet-hormonale anticonceptiemethoden met een faalpercentage van 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, vastgesteld en correct gebruik van hormonale anticonceptiemiddelen die alleen progestageen bevatten die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperen spiraaltjes. Barrièremethoden moeten altijd worden aangevuld met het gebruik van een zaaddodend middel.

10. Voor mannen: Overeenkomst om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te gebruiken en overeenkomst om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

    Met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of zwangere vrouwelijke partners, moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 90 dagen na de laatste dosis mosunetuzumab. Mannen moeten in diezelfde periode afzien van het doneren van sperma.

    Uitsluitingscriteria:

    Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

11. Actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel. Voorgeschiedenis van CZS-ziekte is toegestaan ​​zolang de laatste gedocumenteerde CZS-positiviteit >3 maanden geleden is en de laatste 2 LP negatief zijn voor CZS-leukemie.

12. Voorafgaande standaardbehandeling of experimentele behandeling tegen kanker, zoals hieronder beschreven:

    • Chimere antigeenreceptor-T-celtherapie binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1
    • Monoklonaal antilichaam of antilichaam-medicijnconjugaat binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1
    • Behandeling met een antikankermiddel (onderzoeks- of anderszins) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat het kortst is, voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Opmerking: Voor dringende cytoreductie zijn steroïden en hydroxyurea toegestaan ​​tot 2 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
13. Klinisch significante toxiciteit (anders dan alopecia) van eerdere behandeling die niet is verdwenen naar graad 1 (volgens NCI CTCAE, v5.0) vóór dag 1 van cyclus 1

14. Behandeling met systemische immunosuppressiva, waaronder, maar niet beperkt tot, prednison (20 mg) binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1

    • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden is toegestaan
    • Het gebruik van mineralocorticoïden voor de behandeling van orthostatische hypotensie is toegestaan
    • Een enkele dosis dexamethason voor misselijkheid of B-symptomen is toegestaan
    • Het gebruik van steroïden voor cytoreductie is toegestaan ​​volgens bovenstaande criteria
15. Geschiedenis van solide orgaantransplantatie
16. Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reactie op gehumaniseerde, chimere of muriene monoklonale antilichamen (MAb's)
17. Bekende overgevoeligheid voor biofarmaceutica geproduceerd in CHO-cellen of voor een bestanddeel van de formulering van mosunetuzumab, lenalidomide of thalidomide, inclusief mannitol
18. Voorgeschiedenis van erythema multiforme, huiduitslag graad 3 of blaarvorming na eerdere behandeling met immunomodulerende derivaten
19. Actieve ongecontroleerde bacteriële, virale, schimmel- of andere infectie
20. Bekende of vermoede chronisch actieve infectie met het Epstein-Barr-virus (EBV).
21. Bekende of vermoedelijke voorgeschiedenis van hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH)
22. Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis, of cirrose

23. Actieve hepatitis B-infectie

    - Patiënten die hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-negatief en hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb)-positief zijn, moeten negatief zijn voor hepatitis B-virus (HBV)-polymerasekettingreactie (PCR) om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek

24. Actieve hepatitis C-infectie

    - Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) moeten met PCR negatief zijn voor HCV om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek

25. Bekende voorgeschiedenis van positieve status van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

    - Voor patiënten met een onbekende hiv-status zullen hiv-testen worden uitgevoerd bij de screening, indien vereist door de lokale regelgeving

26. Geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
27. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

28. Andere maligniteiten die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten kunnen beïnvloeden, met uitzondering van de volgende:

    • Een van de volgende maligniteiten die eerder curatief zijn behandeld: carcinoma in situ van de cervix, ductaal carcinoom in situ van de borst met een goede prognose, basale of plaveiselcelkanker
    • Stadium I melanoom, laaggradige, gelokaliseerde prostaatkanker in een vroeg stadium, of enige andere eerder behandelde maligniteit die in remissie is geweest zonder behandeling gedurende 2 jaar voorafgaand aan inschrijving
29. Actieve auto-immuunziekte die behandeling vereist

30. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, waaronder, maar niet beperkt tot: myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, Guillain- Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis

    • Patiënten met een verre voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of goed onder controle gehouden auto-immuunziekte, met een behandelingsvrij interval van immunosuppressieve therapie gedurende 12 maanden, kunnen in aanmerking komen voor deelname als de onderzoeker dit veilig acht
    • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon krijgen, komen in aanmerking
    • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie
    • Patiënten met een voorgeschiedenis van ziektegerelateerde immuuntrombocytopenische purpura of auto-immune hemolytische anemie komen mogelijk in aanmerking
31. Bewijs van een significante, ongecontroleerde bijkomende ziekte die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten zou kunnen beïnvloeden, inclusief, maar niet beperkt tot, significante cardiovasculaire ziekte (bijv. New York Heart Association klasse III of IV hartziekte, myocardinfarct binnen de voorgaande 6 maanden, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris) of significante longziekte (zoals obstructieve longziekte of voorgeschiedenis van bronchospasme)
32. Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1
33. Zwanger of lacterend of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de therapie een negatieve serum-/urine-zwangerschapstest hebben
34. Elke ernstige medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests die, naar het oordeel van de onderzoeker, veilige deelname en voltooiing van de studie door de patiënt in de weg staat, of die de naleving van het protocol of de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden