Účinek čtyřtýdenní intenzivní farmakologické léčby závažné depresivní poruchy ve srovnání s obvyklou léčbou u subjektů, u kterých došlo k prvnímu selhání léčby při léčbě první linie. (INTENSIFY MDD)

Odůvodnění Více než 28 milionů lidí v Evropské unii trpí současnou depresivní poruchou. Velká depresivní porucha (MDD) je jedním z nejčastějších psychiatrických onemocnění. Symptomy způsobují klinicky významný strach nebo narušení v sociálních, pracovních a dalších důležitých oblastech fungování. K léčbě MDD je k dispozici několik antidepresiv a předepisování léků je procesem pokusů a omylů. Směrnice výslovně nedoporučují pořadí, ve kterém by měla být antidepresiva předepisována. Volba antidepresiva by měla být přizpůsobena pacientovi a zároveň zapojit pacienta do procesu rozhodování. Obecně platí, že volbou léčby první a druhé linie bude antidepresivum druhé generace. Nedávno byl schválen esketaminový nosní sprej (intranazální (IN) podávání) pro pacienty s MDD rezistentní na léčbu (TRD). Pacient je diagnostikován s TRD, když užíval dvě antidepresiva v dostatečně dlouhé době a adekvátní dávce bez dostatečného účinku. TRD je spojeno s negativním dopadem na kvalitu života, vyšším rizikem hospitalizací a sebevražd, komorbiditami, horším sociálním a pracovním fungováním a vysokou zátěží pečovatelů. Účinnost intranazálního použití esketaminu byla prokázána u jedinců s MDD se symptomy rezistentními na léčbu, ale také u jedinců s depresí nerezistentní na léčbu a je schválena FDA a EMA jako léčba třetí linie. Kromě registrovaného esketaminového nosního spreje, který není dostupný ve všech zemích pro všechny pacienty kvůli vysokým nákladům, v průběhu času značně narůstá off-label využití infuzí (es)ketaminu (IV) k léčbě TRD. Dosud provedené výzkumy ukazují jednoznačnou počáteční podstatnou odpověď na (es)ketamin IV v populacích s MDD, bez ohledu na to, zda pacienti trpí MDD rezistentní na léčbu či nikoli. Doposud však neexistovala studie, která by to zkoumala u dostatečně velké populace. Může to být jedinečná příležitost, jak potenciálně zabránit tomu, aby pacienti postoupili do stádia onemocnění odolného vůči léčbě. Potenciální důsledky výsledků současné studie jsou prevence zbytečných zkoušek neefektivní léčby, podstatné snížení zátěže subjektů, stejně jako snížení zdravotních a společenských nákladů.

Cíl Primárním cílem je porovnat odpověď na léčbu, vyjádřenou jako průměrná změna v závažnosti symptomů měřená pomocí Montgomery-Åsbergovy škály pro hodnocení deprese (MADRS) při časně intenzifikované farmakologické léčbě s léčbou jako obvykle, u subjektů, které měly první selhání léčby při léčbě první linie.

Cíle hlavní studie Změna celkového skóre závažnosti symptomů od výchozího stavu (návštěva 2) do konce léčby (návštěva 4). To se měří pomocí MADRS.

Sekundární koncové body studie

1. Srovnání podílu účastníků (EIPT vs. TAU), kteří jsou v symptomatické remisi při návštěvě 4. Remise je definována jako skóre MADRS ≤ 12.
2. Porovnat změny v podskóre závažnosti a zlepšení škály klinického globálního dojmu (CGI 1) mezi dvěma léčebnými rameny (EIPT/TAU) během šestitýdenního léčebného období (návštěva 2 versus návštěva 4).
3. Porovnat změny v úrovních deprese a úzkosti, jak byly hodnoceny pomocí Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS 2) mezi dvěma léčebnými rameny (EIPT/TAU) během šestitýdenního léčebného období (návštěva 2 versus návštěva 4).
4. Porovnat změny v kognitivní výkonnosti měřené pomocí testu tvorby stopy 3, testu substituce číslicových symbolů 4, testu sluchového verbálního učení Rey 5 a také dotazníku o vnímaných deficitech 6 mezi dvěma léčebnými rameny (EIPT/TAU) během šestitýdenní léčby období (návštěva 2 versus návštěva 4).
5. Porovnat změny v kvalitě života a funkčních ukazatelích (Q-LES-Q-SF 7, LAPS 8, QLS-100 9 a SDS 10 mezi dvěma léčebnými rameny (EIPT/TAU) během šestitýdenního léčebného období (návštěva 2 versus návštěva 4).
6. Porovnat přítomnost vedlejších účinků měřených pomocí stupnice obecného hodnocení vedlejších účinků (GASE) a hlášených spontánně mezi dvěma léčebnými rameny (EIPT/TAU) během šestitýdenního léčebného období (návštěva 2 versus návštěva 4).
7. Porovnat použití souběžné medikace mezi dvěma léčebnými rameny (EIPT/TAU) během šestitýdenního léčebného období (návštěva 2 versus návštěva 4).
8. Porovnat předčasné ukončení (načasování a důvod) mezi dvěma léčebnými rameny (EIPT/TAU) během šestitýdenního léčebného období (návštěva 2 versus návštěva 4).

Uspořádání studie Klinická studie je mezinárodní, multicentrická kontrolovaná, randomizovaná, otevřená studie (se zaslepenými hodnotiteli) s dobou léčby čtyři týdny.

Pokusná populace Cílem je získat 418 subjektů s velkou depresivní poruchou bez psychotických rysů. Zúčastnit se mohou muži a ženy, hospitalizovaní i ambulantní pacienti ve věkovém rozmezí 18 až 70 let. Hlavní vylučovací kritéria jsou definována pro ochranu blaha subjektů, např. těhotenství nebo kojení, subjekty s předchozím selháním (es)ketaminu, splňující jakékoli kontraindikace nebo účastníci se známou nesnášenlivostí (es)ketaminu.

Zásahy

Subjekty jsou randomizovány k léčbě jako obvykle (léčba druhé linie) nebo k časně intenzifikované farmakologické léčbě (léčba třetí linie). Ošetření podle naleznete v tabulce níže:

Stůl 1. Přehled randomizace léčby na studijní vzorek. Vzorek MDD Léčba jako obvykle (TAU) Přechod na antidepresivum druhé linie Časně zesílená farmakologická léčba (EIPT) Perorální antidepresivum plus esketamin nosní sprej nebo esketamin IV nebo ketamin IV

Etická hlediska týkající se klinického hodnocení včetně očekávaného přínosu pro jednotlivého subjektu nebo skupiny subjektů zastoupených subjekty hodnocení, jakož i povaha a rozsah zátěže a rizik V současné studii je klinická praxe co nejvíce napodobována, aby se maximalizoval zobecnitelnosti a pro účely proveditelnosti. Za tímto účelem jsou dodržovány souhrny údajů o přípravku (SmPC) s ohledem na kontraindikace (implementované jako vylučovací kritérium), bezpečnostní opatření a povolené kombinace s jinými léky. Návštěvy na místě a hodnocení jsou omezeny na minimum, aby se zátěž subjektu udržela na přijatelné úrovni a zároveň byly splněny cíle studie. Vzorky krve pro analýzy biomarkerů se odebírají pouze tehdy, když subjekty poskytnou souhlas; bezpečnostní opatření jsou prováděna jako součást klinické rutiny.

Užívání léků EIPT i TAU znamená, že existuje riziko nežádoucích účinků. U TAU jsou tyto vedlejší účinky dobře známé a neliší se od běžné klinické praxe. U EIPT existují akutní psychotropní účinky (es)ketaminu, které jsou pro tuto studii považovány za vedlejší účinky, jako je úzkost, bludné myšlenky, disociace a halucinace (viz IMPD). Kromě toho je hlášen zvýšený krevní tlak a srdeční frekvence, stejně jako závratě a nevolnost. Tyto akutní účinky jsou přechodné a po 2 hodinách zcela vymizí. Proto je zavedena doba pozorování 2 hodiny po každém podání, aby se to pečlivě sledovalo. Potenciální vedlejší účinky všech léčeb jsou dobře známé a budou během studie sledovány pomocí standardizované škály vedlejších účinků (GASE), spontánního hlášení a místního standardního postupu týkajícího se dalších opatření, jako jsou laboratorní testy, fyzikální vyšetření, EKG. Výsledky budou zachyceny (jako data) a přezkoumány z hlediska snášenlivosti. Součástí TAU je také většina testů, které budou prováděny v rámci standardní klinické péče (laboratorní testy, EKG, fyzikální vyšetření) pro EIPT.

Přínos studie spočívá v tom, že i když je zajištěno, že snášenlivost a další zátěž zůstanou přijatelné, očekáváme, že větší účinek na snížení závažnosti symptomů ospravedlní zvýšení zátěže ve srovnání se skupinou TAU. Pokud jsou účastníci léčeni intenzivní léčbou v rané fázi onemocnění (méně pokusů a omylů, než přejdou na tuto možnost léčby), očekává se, že to povede ke snížení zátěže nemocí pro subjekty, vyjádřené jako méně recidiv, nižší all- způsobit úmrtnost, hospitalizace a ztráty zaměstnání a zlepšit kvalitu života, kromě nižších společenských nákladů a nákladů na zdravotní péči a také zabránit tomu, aby pacienti přešli do fáze léčby rezistentní na léčbu. A konečně výhodou účasti by mohlo být, že subjekty budou důkladněji sledovány a zkoumány, a proto se účinky a vedlejší účinky lépe měří a zvládají.

Odůvodnění Schizofrenie (SZ) postihuje přibližně 4,5 milionu lidí v celé Evropské unii (EU) a je spojena s ročními zdravotními a společenskými náklady ve výši 29 miliard eur. Dopad na každodenní život pacientů je obrovský, počínaje častými recidivami a hospitalizacemi, nemožností udržet si práci nebo pokračovat ve škole, až po nízkou kvalitu života, zhoršené kognitivní funkce, sebevražedné myšlenky a zvýšenou nemocnost. velká zátěž pro pečovatele. Při diagnóze schizofrenie nebo související poruchy jsou pacientům běžně předepisována antipsychotika. Jedna třetina pacientů se schizofrenií je považována za rezistentní na léčbu (TR), což znamená, že alespoň dvě antipsychotické studie selhaly. Typicky je klozapin předepisován pacientům s TR, který je účinný u přibližně 40 % pacientů. Klozapin patří mezi nejúčinnější způsoby léčby s nejnižší úmrtností ze všech příčin. Přestože patří mezi nejúčinnější antipsychotika, obecně se nepoužívá dříve v průběhu onemocnění kvůli malému riziku těžké neutropenie/agranulocytózy, a proto jsou pacienti léčení klozapinem intenzivně sledováni. Toto malé riziko však převažuje nad břemenem neexistence účinné léčby.

Vzhledem k tomu, že klozapin patří mezi nejúčinnější způsoby léčby, vede to k výzkumné otázce, zda by dřívější zahájení třetí linie léčby („časná intenzifikovaná“ farmakologická léčba; EIPT) bylo přínosnější než současná léčba druhé linie (léčba jako obvykle; TAU ). Pokud by tomu tak skutečně bylo, mohlo by to vést k prevenci zbytečných zkoušek neúčinné léčby, hospitalizací a doporučení pro úpravy celosvětových doporučení a také ke snížení zdravotních a společenských nákladů. Studie INTENSIFY-Schizofrenie je součástí většího Horizontu 2021 projekt Psych-STRATA, jehož hlavním cílem je připravit cestu k posunu k procesu rozhodování o léčbě šité na míru jednotlivci ohroženému rezistencí na léčbu. Za tímto účelem se výzkumníci zaměřují na stanovení kritérií založených na důkazech pro rozhodování o včasné intenzivní léčbě u jedinců s rizikem rezistence vůči léčbě u hlavních psychiatrických poruch schizofrenie, bipolární poruchy a těžké deprese. Současný protokol se zaměřuje na vzorek pacientů se schizofrenií.

Cíl Primárním cílem je porovnat odpověď na léčbu, vyjádřenou jako průměrná změna v závažnosti symptomů měřená pomocí škály pozitivních a negativních syndromů (PANSS) při časně intenzifikované farmakologické léčbě s léčbou běžnou, u subjektů, které měly první - selhání léčby v první linii léčby schizofrenie, schizoafektivní nebo schizofreniformní poruchy.

Cílové body hlavní studie Průměrná změna celkového skóre závažnosti symptomů od výchozího stavu (návštěva 2) do konce léčby (návštěva 4) mezi dvěma léčebnými rameny (EIPT vs. TAU). To se měří pomocí PANSS.

Cíle sekundárního pokusu

Srovnání podílu účastníků (EIPT vs. TAU), kteří jsou v symptomatické remisi při návštěvě 4. Remise je definována jako splnění PANSS modifikovaných Andreasenových kritérií (nízké skóre (≤3) P1. Bludy; P3. Halucinační chování; P2. Koncepční dezorganizace; N1. Tupý afekt; N4. pasivní/apatické sociální stažení; N6. Nedostatek spontánnosti a plynulé konverzace; G5. Manýrismus/pózování; G9. Neobvyklý myšlenkový obsah.

Porovnat změny ve skóre subškály PANSS (pozitivní, negativní a obecné) mezi dvěma léčebnými rameny během šestitýdenního léčebného období (návštěva 2 versus návštěva 4).

Porovnat změny v závažnosti a dílčích skóre zlepšení škály klinického globálního dojmu (CGI) mezi dvěma léčebnými rameny (EIPT/TAU) během šestitýdenního léčebného období (návštěva 2 versus návštěva 4).

Porovnat změny v úrovních deprese a úzkosti hodnocené pomocí Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) mezi dvěma léčebnými rameny (EIPT/TAU) během šestitýdenního léčebného období (návštěva 2 versus návštěva 4).

Porovnat změny v kognitivní výkonnosti měřené pomocí testu tvorby stopy, testu substituce číslicových symbolů, testu Reyova sluchového verbálního učení a také dotazníku o vnímaných deficitech mezi dvěma léčebnými rameny (EIPT/TAU) během šestitýdenního léčebného období (návštěva 2 versus návštěva 4).

Porovnat změny v kvalitě života a funkčních ukazatelích (Q-LES-Q-SF, LAPS, QLS-100 a SDS mezi dvěma léčebnými rameny (EIPT/TAU) během šestitýdenního léčebného období (návštěva 2 versus návštěva 4).

Porovnat přítomnost vedlejších účinků měřených pomocí stupnice obecného hodnocení vedlejších účinků (GASE) a hlášených spontánně mezi dvěma léčebnými rameny (EIPT/TAU) během šestitýdenního léčebného období (návštěva 2 versus návštěva 4).

Porovnat použití souběžné medikace mezi dvěma léčebnými rameny (EIPT/TAU) během šestitýdenního léčebného období (návštěva 2 versus návštěva 4).

Porovnat předčasné ukončení (načasování a důvod) mezi dvěma léčebnými rameny (EIPT/TAU) během šestitýdenního léčebného období (návštěva 2 versus návštěva 4).

Uspořádání studie Klinická studie je mezinárodní, multicentrická kontrolovaná, randomizovaná, otevřená studie (se zaslepenými hodnotiteli) s délkou léčby šest týdnů.

Pokusná populace Cílem je získat 418 subjektů se schizofrenií, schizoafektivní poruchou nebo schizofreniformní poruchou. Zúčastnit se mohou muži a ženy, hospitalizovaní i ambulantní pacienti ve věkovém rozmezí 18 až 70 let. Hlavní vylučovací kritéria jsou definována pro ochranu blaha subjektů, např. těhotenství nebo kojení, subjekty s předchozím selháním léčby klozapinem, které splňují jakékoli kontraindikace nebo účastníci se známou intolerancí klozapinu.

Intervence Subjekty jsou randomizovány k léčbě jako obvykle (léčba druhé linie) nebo k časně intenzifikované farmakologické léčbě (léčba třetí linie; klozapin).

Etická hlediska týkající se klinického hodnocení včetně očekávaného přínosu pro jednotlivého subjektu nebo skupinu subjektů reprezentovaných subjekty hodnocení, jakož i povaha a rozsah zátěže a rizik Všechny léky studované v současné studii jsou široce používány (samostatně nebo v kombinaci ) v klinické praxi a profily vedlejších účinků jsou dobře zavedeny. V současné studii je klinická praxe co nejvíce napodobována, aby se maximalizovala zobecnění a pro účely proveditelnosti. Za tímto účelem jsou dodržovány souhrny údajů o přípravku (SmPC) s ohledem na kontraindikace (implementované jako vylučovací kritérium), bezpečnostní opatření a zakázané komediace. Návštěvy na místě a hodnocení jsou omezeny na minimum, aby se zátěž subjektu udržela na přijatelné úrovni a zároveň byly splněny cíle studie. Vzorky krve pro analýzy biomarkerů se odebírají pouze tehdy, když subjekty poskytnou souhlas; bezpečnostní opatření jsou prováděna jako součást klinické rutiny.

Celkově jsou rizika podobná každodenní klinické praxi; jediným rozdílem oproti klinické praxi je aplikace časně intenzifikované farmakologické léčby v časnější fázi onemocnění. Tyto možnosti intenzivní léčby však běžně předepisují také lékaři. V existující literatuře ani v klinické praxi nejsou žádné náznaky, že by dřívější zavedení těchto léků představovalo bezpečnostní riziko při použití v dřívější fázi onemocnění, než je uvedeno v SPC.

Přínos studie spočívá v tom, že pokud se skutečně ukáže, že klozapin je spojen s větším zlepšením symptomů ve srovnání s běžnou léčbou, budoucí pacienti musí projít méně pokusy a omyly, což vede ke snížení zátěže (vyšší kvalita života, nižší nezaměstnanost, méně hospitalizací) pro pacienty a pečovatele a také nižší společenské náklady a náklady na zdravotní péči.

DŮLEŽITÉ: Studie byla evropským úřadům předložena již dříve (viz NCT05603104) a ty požádaly o rozdělení této studie do 3 studií (1 pro každou diagnostickou kategorii). Udělali jsme to a vytvořili 3 nové ClinicalTrials.gov také studie, z nichž se jedná o jednu z hlavních depresivních poruch. Jakmile obdržíme čísla NCT pro SZ a BD, přidáme je sem. Místo ve Spojeném království (Londýn) se řídilo doporučením a předloží 3 samostatné protokoly, a jsou proto zahrnuty do aktuálního záznamu. Izrael to však již předložil jako jeden protokol. Proto ponecháváme staré klinické trials.gov číslo pro Izrael (NCT05603104).