Wpływ czterotygodniowego zintensyfikowanego leczenia farmakologicznego dużego zaburzenia depresyjnego w porównaniu ze zwykłym leczeniem u pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu zakończyło się niepowodzeniem. (INTENSIFY MDD)

Uzasadnienie Obecnie w Unii Europejskiej na zaburzenia depresyjne cierpi ponad 28 milionów ludzi. Duże zaburzenie depresyjne (MDD) jest jedną z najczęstszych chorób psychicznych. Objawy powodują klinicznie znaczące cierpienie lub upośledzenie w życiu społecznym, zawodowym i innych ważnych obszarach funkcjonowania. W leczeniu MDD dostępnych jest kilka leków przeciwdepresyjnych, a przepisywanie leków to proces prób i błędów. Wytyczne nie określają wyraźnie kolejności, w jakiej należy przepisywać leki przeciwdepresyjne. Wybór leku przeciwdepresyjnego powinien być dostosowany do pacjenta, przy jednoczesnym zaangażowaniu pacjenta w proces podejmowania decyzji. Na ogół wyborem w leczeniu pierwszego i drugiego rzutu będzie lek przeciwdepresyjny drugiej generacji. Niedawno zatwierdzono aerozol do nosa z esketaminą (podawanie donosowe (IN)) dla pacjentów z MDD opornym na leczenie (TRD). TRD rozpoznaje się u pacjenta, który stosował dwa leki przeciwdepresyjne w odpowiednim czasie iw odpowiedniej dawce bez wystarczającego efektu. TRD wiąże się z negatywnym wpływem na jakość życia, wyższym ryzykiem hospitalizacji i samobójstw, chorobami współistniejącymi, gorszym funkcjonowaniem społecznym i zawodowym oraz dużym obciążeniem opiekuna. Skuteczność donosowego stosowania esketaminy została wykazana u pacjentów z MDD z objawami opornymi na leczenie, ale także u osób z depresją nieoporną na leczenie i jest zatwierdzona przez FDA i EMA jako leczenie trzeciego rzutu. Poza zarejestrowanym aerozolem do nosa z esketaminą, który nie jest dostępny we wszystkich krajach dla wszystkich pacjentów ze względu na wysokie koszty, z czasem znacznie wzrasta wykorzystanie wlewów (es)ketaminy (iv.) poza wskazaniami rejestracyjnymi w leczeniu TRD. Dotychczasowe badania wskazują na jednoznaczną początkową istotną odpowiedź na (es)ketaminę IV w populacjach z MDD, niezależnie od tego, czy pacjenci cierpią na oporną na leczenie MDD. Jednak do tej pory nie przeprowadzono badań oceniających to na wystarczająco dużej populacji. Może to być wyjątkowa okazja, aby potencjalnie zapobiec postępowi pacjentów do etapu choroby opornej na leczenie. Potencjalnymi konsekwencjami wyników obecnego badania są zapobieganie niepotrzebnym próbom nieskutecznych metod leczenia, znaczne zmniejszenie obciążenia pacjentów, a także zmniejszenie kosztów opieki zdrowotnej i kosztów społecznych.

Cel Głównym celem jest porównanie odpowiedzi na leczenie, wyrażonej jako średnia zmiana nasilenia objawów, mierzona za pomocą Skali Oceny Depresji Montgomery-Åsberg (MADRS) w przypadku wczesnej intensyfikacji niepowodzenia leczenia pierwszego rzutu w ramach leczenia pierwszego rzutu.

Główne punkty końcowe badania Zmiana całkowitej oceny nasilenia objawów od wartości wyjściowej (wizyta 2) do zakończenia leczenia (wizyta 4). Jest to mierzone za pomocą MADRS.

Drugorzędowe punkty końcowe badania

1. Porównanie odsetka uczestników (EIPT vs. TAU), u których wystąpiła remisja objawowa podczas wizyty 4. Remisję definiuje się jako wynik MADRS ≤ 12.
2. Aby porównać zmiany w wynikach cząstkowych ciężkości i poprawy w Globalnej Skali Wrażenia Klinicznego (CGI 1) między dwiema grupami leczenia (EIPT/TAU) w ciągu sześciotygodniowego okresu leczenia (wizyta 2 w porównaniu z wizytą 4).
3. Porównanie zmian w poziomach depresji i lęku ocenianych za pomocą szpitalnej skali lęku i depresji (HADS 2) między dwiema grupami leczenia (EIPT/TAU) w ciągu sześciotygodniowego okresu leczenia (wizyta 2 w porównaniu z wizytą 4).
4. Aby porównać zmiany w wydajności poznawczej mierzone za pomocą Testu Łączenia Śladów 3, Testu Podstawiania Symboli Cyfrowych 4, Testu Uczenia się Werbalnego Słuchu Reya 5 oraz Kwestionariusza Postrzeganych Deficytów 6 pomiędzy dwiema grupami leczenia (EIPT/TAU) w ciągu sześciu tygodni leczenia okresie (wizyta 2 w porównaniu z wizytą 4).
5. Aby porównać zmiany w pomiarach jakości życia i funkcjonowania (Q-LES-Q-SF 7, LAPS 8, QLS-100 9 i SDS 10 pomiędzy dwiema grupami leczenia (EIPT/TAU) w ciągu sześciotygodniowego okresu leczenia (wizyta 2 vs. wizyta 4).
6. Porównanie obecności działań niepożądanych mierzonych za pomocą Ogólnej Skali Oceny Skutków Ubocznych (GASE) i zgłaszanych spontanicznie pomiędzy dwiema grupami leczenia (EIPT/TAU) w ciągu sześciotygodniowego okresu leczenia (wizyta 2 w porównaniu z wizytą 4).
7. Porównanie stosowania leków towarzyszących w dwóch ramionach leczenia (EIPT/TAU) w ciągu sześciotygodniowego okresu leczenia (wizyta 2 w porównaniu z wizytą 4).
8. Porównanie przedwczesnego przerwania leczenia (czas i przyczyna) między dwiema grupami leczenia (EIPT/TAU) w ciągu sześciotygodniowego okresu leczenia (wizyta 2 w porównaniu z wizytą 4).

Projekt badania Badanie kliniczne jest międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, randomizowanym, otwartym badaniem (z zaślepionymi osobami oceniającymi), z czasem trwania leczenia wynoszącym cztery tygodnie.

Populacja badana Celem jest rekrutacja 418 osób z dużym zaburzeniem depresyjnym, bez cech psychotycznych. Do udziału kwalifikują się pacjenci płci męskiej i żeńskiej, pacjenci hospitalizowani i ambulatoryjni, w wieku od 18 do 70 lat. Główne kryteria wykluczenia zostały określone w celu ochrony dobrostanu uczestników, m.in. ciąża lub karmienie piersią, osoby, które wcześniej nie powiodły się na (es)ketaminie, spełniające jakiekolwiek przeciwwskazania lub uczestnicy ze stwierdzoną nietolerancją (es)ketaminy.

Interwencje

Pacjenci są losowo przydzielani do leczenia standardowego (leczenie drugiego rzutu) lub do wczesnej intensyfikacji leczenia farmakologicznego (leczenie trzeciego rzutu). Leczenie na można znaleźć w poniższej tabeli:

Tabela 1. Przegląd randomizacji leczenia według próby badawczej. Próbka MDD Leczenie jak zwykle (TAU) Zmiana na lek przeciwdepresyjny drugiego rzutu Wczesna intensyfikacja leczenia farmakologicznego (EIPT) Doustny lek przeciwdepresyjny plus esketamina w aerozolu do nosa lub esketamina IV lub ketamina IV

Względy etyczne związane z badaniem klinicznym, w tym oczekiwane korzyści dla indywidualnego uczestnika lub grupy uczestników reprezentowanej przez uczestników badania, a także charakter i zakres obciążenia i ryzyka W obecnym badaniu praktyka kliniczna jest naśladowana w jak największym stopniu, aby zmaksymalizować uogólnienia i dla celów wykonalności. W tym celu przestrzega się Charakterystyk Produktu Leczniczego (ChPL) w odniesieniu do przeciwwskazań (wprowadzonych jako kryterium wykluczenia), środków bezpieczeństwa i dozwolonych połączeń z innymi lekami. Wizyty na miejscu i oceny są ograniczone do minimum, aby utrzymać obciążenie uczestników na akceptowalnym poziomie, jednocześnie spełniając cele badania. Próbki krwi do analiz biomarkerów są pobierane tylko wtedy, gdy badani wyrażą na to zgodę; środki bezpieczeństwa są wykonywane jako część rutyny klinicznej.

Stosowanie zarówno leków EIPT, jak i TAU wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku TAU te działania niepożądane są dobrze znane i nie różnią się od zwykłej praktyki klinicznej. W przypadku EIPT występują ostre psychotropowe skutki (es)ketaminy, które są uważane za skutki uboczne w tym badaniu, takie jak niepokój, urojenia, dysocjacja i omamy (patrz IMPD). Ponadto zgłaszane jest podwyższone ciśnienie krwi i częstość akcji serca, a także zawroty głowy i nudności. Te ostre efekty są przejściowe i po 2 godzinach całkowicie ustępują. Dlatego po każdym podaniu stosuje się okres obserwacji wynoszący 2 godziny, aby dokładnie to monitorować. Potencjalne skutki uboczne wszystkich terapii są dobrze znane i będą monitorowane podczas badania za pomocą znormalizowanej skali skutków ubocznych (GASE), spontanicznego zgłaszania i lokalnej standardowej procedury dotyczącej innych środków, takich jak testy laboratoryjne, badania fizykalne, EKG. Wyniki zostaną przechwycone (jako dane) i przejrzane pod kątem tolerancji. Większość badań, które będą wykonywane w ramach standardowej opieki klinicznej (badania laboratoryjne, EKG, badanie fizykalne) dla EIPT jest również częścią TAU.

Zaletą badania jest to, że przy zapewnieniu, że tolerancja i dodatkowe obciążenie pozostają na akceptowalnym poziomie, spodziewamy się, że większy efekt w zmniejszeniu nasilenia objawów uzasadni zwiększenie obciążenia w stosunku do grupy TAU. Gdy uczestnicy są leczeni intensywnym leczeniem we wcześniejszym stadium choroby (mniej prób i błędów przed przejściem do tej opcji leczenia), oczekuje się, że spowoduje to zmniejszenie obciążenia chorobą u pacjentów, wyrażone mniejszą liczbą nawrotów, niższym całkowitym powodują śmiertelność, hospitalizacje i utratę miejsc pracy oraz poprawiają jakość życia, a ponadto obniżają koszty społeczne i koszty opieki zdrowotnej, a także zapobiegają przechodzeniu pacjentów w fazę leczenia oporną na leczenie. Wreszcie, zaletą uczestnictwa może być to, że uczestnicy będą dokładniej obserwowani i badani, a zatem efekty i efekty uboczne będą mierzone i lepiej zarządzane.

Uzasadnienie Schizofrenia (SZ) dotyka około 4,5 miliona ludzi w całej Unii Europejskiej (UE) i wiąże się z rocznymi kosztami opieki zdrowotnej i społecznymi w wysokości 29 miliardów euro. Wpływ na codzienne życie pacjentów jest ogromny, począwszy od częstych nawrotów i hospitalizacji, niezdolności do utrzymania pracy lub kontynuowania nauki, po niską jakość życia, zaburzenia funkcji poznawczych, myśli samobójcze i wzrost zachorowalności, obok duże obciążenie dla opiekunów. W przypadku zdiagnozowania schizofrenii lub zaburzenia pokrewnego pacjentom często przepisuje się leki przeciwpsychotyczne. Jedna trzecia pacjentów ze schizofrenią jest uważana za lekooporną (TR), co oznacza, że ​​co najmniej dwa badania przeciwpsychotyczne zakończyły się niepowodzeniem. Zazwyczaj klozapina jest przepisywana pacjentom z TR, co jest skuteczne u około 40% pacjentów. Klozapina należy do najskuteczniejszych metod leczenia, charakteryzujących się najniższą śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny. Chociaż należy do najskuteczniejszych leków przeciwpsychotycznych, na ogół nie jest stosowana we wcześniejszej fazie choroby ze względu na niewielkie ryzyko wystąpienia ciężkiej neutropenii/agranulocytozy, dlatego chorzy leczeni klozapiną są objęci intensywną obserwacją. Jednak to niewielkie ryzyko przewyższa ciężar braku skutecznego leczenia.

Ponieważ klozapina należy do najskuteczniejszych terapii, prowadzi to do postawienia pytania badawczego, czy wcześniejsze rozpoczęcie leczenia trzeciego rzutu („wczesne zintensyfikowane” leczenie farmakologiczne; EIPT) byłoby bardziej korzystne niż obecne leczenie drugiego rzutu (leczenie jak zwykle; TAU ). Jeśli tak rzeczywiście jest, może to prowadzić do zapobiegania niepotrzebnym próbom nieskutecznych metod leczenia, hospitalizacji i rekomendacji dotyczących adaptacji światowych wytycznych, a także do zmniejszenia kosztów opieki zdrowotnej i kosztów społecznych. Projekt Psych-STRATA z 2021 r., którego głównym celem jest utorowanie drogi do przejścia na proces podejmowania decyzji dotyczących leczenia dostosowany do osoby zagrożonej opornością na leczenie. W tym celu badacze dążą do ustalenia opartych na dowodach kryteriów do podejmowania decyzji dotyczących wczesnego intensywnego leczenia osób zagrożonych opornością na leczenie w przypadku głównych zaburzeń psychicznych, takich jak schizofrenia, choroba afektywna dwubiegunowa i duża depresja. Obecny protokół koncentruje się na próbie pacjentów ze schizofrenią.

Cel Głównym celem jest porównanie odpowiedzi na leczenie, wyrażonej jako średnia zmiana w nasileniu objawów mierzonych za pomocą Skali Zespołów Pozytywnych i Negatywnych (ang. -czas niepowodzeń leczenia pierwszego rzutu schizofrenii, zaburzenia schizoafektywnego lub schizofrenopodobnego.

Główne punkty końcowe badania Średnia zmiana całkowitej punktacji nasilenia objawów od wartości początkowej (wizyta 2) do zakończenia leczenia (wizyta 4) pomiędzy dwiema grupami leczenia (EIPT vs. TAU). Jest to mierzone za pomocą PANSS.

Cele drugorzędne próby

Porównanie odsetka uczestników (EIPT vs. TAU), u których wystąpiła remisja objawowa podczas wizyty 4. Remisję definiuje się jako spełnienie kryteriów Andreasena zmodyfikowanych przez PANSS (niskie wyniki (≤3) P1. urojenia; P3. Zachowanie halucynacyjne; P2. Dezorganizacja pojęciowa; N1. Stępiony afekt; N4. Pasywne/apatyczne wycofanie społeczne; N6. Brak spontaniczności i płynności rozmowy; G5. Manieryzmy/pozowanie; G9. Niezwykła treść myśli.

Porównanie zmian w wynikach podskali PANSS (pozytywnych, negatywnych i ogólnych) między dwiema grupami leczenia w ciągu sześciotygodniowego okresu leczenia (wizyta 2 w porównaniu z wizytą 4).

Aby porównać zmiany w wynikach cząstkowych ciężkości i poprawy w Globalnej Skali Wrażenia Klinicznego (CGI) między dwiema grupami leczenia (EIPT/TAU) w ciągu sześciotygodniowego okresu leczenia (wizyta 2 w porównaniu z wizytą 4).

Porównanie zmian w poziomach depresji i lęku ocenianych za pomocą Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) pomiędzy dwiema grupami leczenia (EIPT/TAU) w ciągu sześciotygodniowego okresu leczenia (wizyta 2 w porównaniu z wizytą 4).

Aby porównać zmiany w wydajności poznawczej mierzone za pomocą Testu tworzenia szlaków, Testu zastępowania symboli cyfrowych, Testu uczenia się werbalnego słuchowego Reya oraz Kwestionariusza postrzeganych deficytów między dwiema grupami leczenia (EIPT/TAU) w ciągu sześciotygodniowego okresu leczenia (wizyta 2. w porównaniu z wizytą 4).

Porównanie zmian jakości życia i pomiarów funkcjonowania (Q-LES-Q-SF, LAPS, QLS-100 i SDS między dwiema grupami leczenia (EIPT/TAU) w ciągu sześciotygodniowego okresu leczenia (wizyta 2 w porównaniu z wizytą 4).

Porównanie obecności działań niepożądanych mierzonych za pomocą Ogólnej Skali Oceny Skutków Ubocznych (GASE) i zgłaszanych spontanicznie pomiędzy dwiema grupami leczenia (EIPT/TAU) w ciągu sześciotygodniowego okresu leczenia (wizyta 2 w porównaniu z wizytą 4).

Porównanie stosowania leków towarzyszących w dwóch ramionach leczenia (EIPT/TAU) w ciągu sześciotygodniowego okresu leczenia (wizyta 2 w porównaniu z wizytą 4).

Porównanie przedwczesnego przerwania leczenia (czas i przyczyna) między dwiema grupami leczenia (EIPT/TAU) w ciągu sześciotygodniowego okresu leczenia (wizyta 2 w porównaniu z wizytą 4).

Projekt badania Badanie kliniczne jest międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, randomizowanym, otwartym badaniem (z zaślepionymi osobami oceniającymi), z czasem trwania leczenia wynoszącym sześć tygodni.

Populacja badana Celem jest rekrutacja 418 osób ze schizofrenią, zaburzeniem schizoafektywnym lub zaburzeniem schizofrenopodobnym. Do udziału kwalifikują się pacjenci płci męskiej i żeńskiej, pacjenci hospitalizowani i ambulatoryjni, w wieku od 18 do 70 lat. Główne kryteria wykluczenia zostały określone w celu ochrony dobrostanu uczestników, m.in. ciąża lub karmienie piersią, osoby z wcześniejszym niepowodzeniem leczenia klozapiną, spełniające jakiekolwiek przeciwwskazania lub uczestnicy ze stwierdzoną nietolerancją klozapiny.

Interwencje Chorzy są losowo przydzielani do leczenia standardowego (leczenie drugiego rzutu) lub do wczesnej intensyfikacji leczenia farmakologicznego (leczenie trzeciego rzutu; klozapina).

Względy etyczne związane z badaniem klinicznym, w tym oczekiwane korzyści dla indywidualnego uczestnika lub grupy uczestników reprezentowanej przez uczestników badania, a także charakter i zakres obciążenia i ryzyka Wszystkie leki badane w bieżącym badaniu są szeroko stosowane (pojedynczo lub w połączeniu ) w praktyce klinicznej, a profile działań niepożądanych są dobrze ugruntowane. W obecnym badaniu praktyka kliniczna jest naśladowana w jak największym stopniu, aby zmaksymalizować uogólnienie i dla celów wykonalności. W tym celu przestrzega się Charakterystyk Produktu Leczniczego (ChPL) w odniesieniu do przeciwwskazań (wprowadzonych jako kryterium wykluczenia), środków bezpieczeństwa i zabronionych leków jednocześnie. Wizyty na miejscu i oceny są ograniczone do minimum, aby utrzymać obciążenie uczestników na akceptowalnym poziomie, jednocześnie spełniając cele badania. Próbki krwi do analiz biomarkerów są pobierane tylko wtedy, gdy badani wyrażą na to zgodę; środki bezpieczeństwa są wykonywane jako część rutyny klinicznej.

Ogólnie rzecz biorąc, ryzyko jest podobne do codziennej praktyki klinicznej; jedyną różnicą w stosunku do praktyki klinicznej jest zastosowanie wcześnie zintensyfikowanego leczenia farmakologicznego we wcześniejszym okresie choroby. Jednak te intensywne opcje leczenia są również często przepisywane przez klinicystów. W istniejącej literaturze lub praktyce klinicznej nie ma przesłanek wskazujących, że wcześniejsze wprowadzenie tych leków stwarza ryzyko dla bezpieczeństwa, jeśli są stosowane we wcześniejszej fazie choroby niż wskazano w ChPL.

Korzyścią płynącą z badania jest to, że jeśli rzeczywiście okaże się, że klozapina wiąże się z większą poprawą objawów w porównaniu ze zwykłym leczeniem, przyszli pacjenci będą musieli przechodzić mniej prób i błędów, co skutkuje mniejszym obciążeniem (wyższa jakość życia, mniejsze bezrobocie, mniej hospitalizacji) dla pacjentów i opiekunów, a także niższe koszty społeczne i koszty opieki zdrowotnej.

WAŻNE: badanie zostało wcześniej przedłożone władzom europejskim (patrz NCT05603104) i zażądały one podziału tego badania na 3 badania (po 1 dla każdej kategorii diagnostycznej). Zrobiliśmy to i stworzyliśmy 3 nowe ClinicalTrials.gov również badania, z których wynika, że ​​jest to jedno z głównych zaburzeń depresyjnych. Po otrzymaniu numerów NCT dla SZ i BD dodamy je tutaj. Placówka w Wielkiej Brytanii (Londyn) postąpiła zgodnie z radą i przedłoży 3 oddzielne protokoły, w związku z czym została uwzględniona w bieżącym rejestrze. Jednak Izrael przedłożył już to jako jeden protokół. W związku z tym zachowujemy starą witrynę Clinicaltrials.gov numer do Izraela (NCT05603104).