O efeito de um tratamento farmacológico intensificado de quatro semanas para transtorno depressivo maior em comparação com o tratamento usual em indivíduos que tiveram uma falha no tratamento inicial em seu tratamento de primeira linha. (INTENSIFY MDD)

Justificativa Mais de 28 milhões de pessoas sofrem de transtorno depressivo atual na União Européia. O transtorno depressivo maior (TDM) é uma das doenças psiquiátricas mais comuns. Os sintomas causam sofrimento clinicamente significativo ou prejuízo no funcionamento social, ocupacional e em outras áreas importantes do funcionamento. Para tratar o TDM, existem vários antidepressivos disponíveis e a prescrição de medicamentos é um processo de tentativa e erro. As diretrizes não aconselham explicitamente sobre a ordem em que a medicação antidepressiva deve ser prescrita. A escolha do antidepressivo deve ser adaptada ao paciente, envolvendo o paciente no processo de tomada de decisão. Em geral, a escolha para o tratamento de primeira e segunda linha será um antidepressivo de segunda geração. Recentemente, o spray nasal de escetamina (administração intranasal (IN)) foi aprovado para pacientes com MDD (TRD) resistente ao tratamento. Um paciente é diagnosticado com DRT quando fez uso de dois antidepressivos em duração suficiente e dose adequada sem efeito suficiente. A TRD está associada a um impacto negativo na qualidade de vida, maior risco de hospitalizações e suicídio, comorbidades, pior funcionamento social e ocupacional e alta sobrecarga do cuidador. A eficácia do uso intranasal de escetamina foi demonstrada em indivíduos MDD com sintomas resistentes ao tratamento, mas também em indivíduos com depressão não resistente ao tratamento, e é aprovado pelo FDA e EMA como um tratamento de terceira linha. Além do spray nasal registrado de escetamina, que não está disponível em todos os países para todos os pacientes devido aos altos custos, a utilização off-label de infusões de (es)cetamina (IV) está crescendo extensivamente ao longo do tempo para tratar DRT. A pesquisa realizada até agora indica uma resposta substancial inicial inequívoca à (es) cetamina IV em populações MDD, independentemente de os pacientes sofrerem ou não de MDD resistente ao tratamento. No entanto, até agora, não houve um estudo investigando isso em uma população suficientemente grande. Esta pode ser uma oportunidade única para potencialmente impedir que os pacientes evoluam para um estágio de doença resistente ao tratamento. As possíveis implicações dos resultados do estudo atual são a prevenção de ensaios desnecessários de tratamentos ineficazes, reduzindo substancialmente a sobrecarga do sujeito, bem como a redução dos custos de saúde e sociais.

Objetivo O objetivo principal é comparar a resposta ao tratamento, expressa como mudança média na gravidade dos sintomas, conforme medido pela Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) sob um tratamento farmacológico intensificado precocemente com aquele sob tratamento usual, em indivíduos que tiveram um falha no tratamento inicial em seu tratamento de primeira linha.

Desfechos principais do estudo Alteração na pontuação total da gravidade dos sintomas desde o início (visita 2) até o final do tratamento (visita 4). Isso é medido usando MADRS.

Pontos finais de teste secundários

1. Comparação da proporção de participantes (EIPT vs. TAU) que está em remissão sintomática na visita 4. A remissão é definida como uma pontuação MADRS ≤ 12.
2. Comparar as mudanças nas subpontuações de gravidade e melhora da Escala de Impressão Clínica Global (CGI 1) entre os dois grupos de tratamento (EIPT/TAU) durante o período de tratamento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).
3. Comparar as mudanças nos níveis de depressão e ansiedade avaliados com a Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS 2) entre os dois braços de tratamento (EIPT/TAU) durante o período de tratamento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).
4. Para comparar as mudanças no desempenho cognitivo medidos através do Trail Making Test 3, do Digit Symbol Substitution Test 4, do Rey Auditory Verbal Learning Test 5, bem como do Perceived Deficits Questionnaire 6 entre os dois grupos de tratamento (EIPT/TAU) durante o tratamento de seis semanas período (visita 2 versus visita 4).
5. Para comparar as mudanças na qualidade de vida e medidas de funcionamento (Q-LES-Q-SF 7, LAPS 8, QLS-100 9 e SDS 10 entre os dois grupos de tratamento (EIPT/TAU) durante o período de tratamento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).
6. Comparar a presença de efeitos colaterais medidos pela Escala de Avaliação Geral de Efeitos Colaterais (GASE) e relatados espontaneamente entre os dois braços de tratamento (EIPT/TAU) durante o período de tratamento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).
7. Comparar o uso de medicação concomitante entre os dois grupos de tratamento (EIPT/TAU) durante o período de tratamento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).
8. Comparar a descontinuação prematura (momento e razão) entre os dois grupos de tratamento (EIPT/TAU) durante o período de tratamento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Desenho do estudo O estudo clínico é um estudo internacional, multicêntrico controlado, randomizado, aberto (com avaliadores cegos), com duração de tratamento de quatro semanas.

População experimental O objetivo é recrutar 418 indivíduos com transtorno depressivo maior, sem características psicóticas. Indivíduos do sexo masculino e feminino, pacientes internados e ambulatoriais, na faixa etária de 18 a 70 anos, são elegíveis para participação. Os principais critérios de exclusão são definidos para proteger o bem-estar dos sujeitos, por ex. estar grávida ou amamentando, indivíduos com falha anterior na (es)cetamina, encontrando quaisquer contra-indicações ou participantes com intolerância conhecida à (es)cetamina.

Intervenções

Os indivíduos são randomizados para o tratamento usual (tratamento de segunda linha) ou para o tratamento farmacológico intensificado precocemente (tratamento de terceira linha). O tratamento por pode ser encontrado na tabela abaixo:

Tabela 1. Visão geral da randomização do tratamento por amostra do estudo. Amostra MDD Tratamento habitual (TAU) Mudança para antidepressivo de segunda linha Tratamento farmacológico de intensificação precoce (EIPT) Antidepressivo oral mais escetamina spray nasal ou escetamina IV ou cetamina IV

Considerações éticas relativas ao ensaio clínico, incluindo o benefício esperado para o sujeito individual ou grupo de sujeitos representados pelos sujeitos do ensaio, bem como a natureza e extensão da carga e riscos No estudo atual, a prática clínica é imitada tanto quanto possível para maximizar generalização e para fins de viabilidade. Para tanto, são seguidos os Resumos das Características do Medicamento (SmPCs) no que diz respeito às contraindicações (implementadas como critério de exclusão), medidas de segurança e combinações permitidas com outros medicamentos. As visitas e avaliações no local são reduzidas ao mínimo para manter a carga do sujeito em um nível aceitável, ao mesmo tempo em que atende aos objetivos do estudo. Amostras de sangue para análises de biomarcadores são coletadas apenas quando os indivíduos dão consentimento; medidas de segurança são realizadas como parte da rotina clínica.

O uso de medicamentos EIPT e TAU implica em risco de efeitos colaterais. Para TAU, esses efeitos colaterais são bem conhecidos e não seriam diferentes da prática clínica regular. Para EIPT, há efeitos psicotrópicos agudos de (es)cetamina que são considerados efeitos colaterais para este estudo, como ansiedade, pensamentos delirantes, dissociação e alucinações (ver IMPDs). Além disso, são relatados aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca, bem como tonturas e náuseas. Estes efeitos agudos são transitórios e após 2 horas completamente dissipados. Portanto, um período de observação de 2 horas após cada administração é implementado para monitorar isso de perto. Os potenciais efeitos colaterais de todos os tratamentos são bem conhecidos e serão monitorados durante o estudo com uma escala padronizada de efeitos colaterais (GASE), relatórios espontâneos e o procedimento padrão local em relação a outras medidas, como testes laboratoriais, exames físicos, ECGs. Os resultados serão capturados (como dados) e revisados ​​quanto à tolerabilidade. A maioria dos testes que serão feitos como parte do atendimento clínico padrão (exames de laboratório, ECG, exame físico) para EIPT também fazem parte do TAU.

Um benefício do estudo é que, embora garantindo que a tolerabilidade e a carga adicional permaneçam aceitáveis, esperamos que o efeito maior na redução da gravidade dos sintomas justifique o aumento da carga em relação ao grupo TAU. Quando os participantes são tratados com o tratamento intenso no estágio inicial da doença (menos tentativa e erro antes de passar para esta opção de tratamento), espera-se que isso resulte em uma carga reduzida da doença para os indivíduos, expressa em menos recaídas, menor causam mortalidade, internações e perda de empregos e melhoram a qualidade de vida, além de diminuir os custos sociais e de saúde, além de evitar que os pacientes entrem em uma fase de tratamento resistente ao tratamento. Por último, uma vantagem da participação pode ser que os assuntos sejam acompanhados e examinados mais detalhadamente e, portanto, os efeitos e efeitos colaterais sejam medidos e gerenciados melhor.

Justificativa A esquizofrenia (SZ) afeta aproximadamente 4,5 milhões de pessoas em toda a União Europeia (UE) e está associada a custos sociais e de saúde anuais de 29 bilhões de euros. O impacto na vida quotidiana dos doentes é enorme, variando entre recaídas e hospitalizações frequentes, incapacidade de manter um emprego ou continuar a estudar, até uma baixa qualidade de vida, funcionamento cognitivo prejudicado, ideação suicida e aumento da taxa de morbilidade, próximo do grande carga para os cuidadores. Quando diagnosticados com esquizofrenia ou transtorno relacionado, os pacientes são comumente prescritos com antipsicóticos. Um terço dos pacientes com esquizofrenia são considerados resistentes ao tratamento (TR), o que significa que pelo menos dois ensaios antipsicóticos falharam. Normalmente, a clozapina é prescrita para pacientes com RT, sendo eficaz para aproximadamente 40% dos pacientes. A clozapina está entre os tratamentos mais eficazes, com a menor mortalidade por todas as causas. Embora esteja entre os antipsicóticos mais eficazes, geralmente não é usado no início do curso da doença devido a um pequeno risco de neutropenia/agranulocitose grave, razão pela qual os pacientes tratados com clozapina são intensamente monitorados. No entanto, esse pequeno risco supera o fardo de não receber um tratamento eficaz.

Uma vez que a clozapina está entre os tratamentos mais eficazes, isso leva à questão de pesquisa se o início precoce do tratamento de terceira linha (tratamento farmacológico 'intensificado precocemente'; EIPT) seria mais benéfico do que os atuais tratamentos de segunda linha (tratamento usual; TAU ). Se este for realmente o caso, isso pode levar à prevenção de ensaios desnecessários de tratamentos ineficazes, hospitalizações e recomendações para adaptações de diretrizes mundiais, bem como uma redução dos custos sociais e de saúde O estudo INTENSIFY-Schizophrenia faz parte do Horizon maior Projeto 2021 Psych-STRATA, com o objetivo central de abrir caminho para uma mudança em direção a um processo de tomada de decisão de tratamento sob medida para o indivíduo em risco de resistência ao tratamento. Para esse fim, os pesquisadores pretendem estabelecer critérios baseados em evidências para tomar decisões de tratamento intenso precoce em indivíduos com risco de resistência ao tratamento nos principais transtornos psiquiátricos de esquizofrenia, transtorno bipolar e depressão maior. O protocolo atual se concentra na amostra de pacientes com esquizofrenia.

Objetivo O objetivo principal é comparar a resposta ao tratamento, expressa como mudança média na gravidade dos sintomas medida pela Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) sob um tratamento farmacológico intensificado precocemente com aquele sob tratamento usual, em indivíduos que tiveram um primeiro -falha no tratamento de primeira linha para esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo ou esquizofreniforme.

Desfechos principais do estudo Mudança média na pontuação total da gravidade dos sintomas desde o início (visita 2) até o final do tratamento (visita 4) entre os dois grupos de tratamento (EIPT vs. TAU). Isso é medido usando PANSS.

Objetivos do teste secundário

Comparação da proporção de participantes (EIPT vs. TAU) que está em remissão sintomática na visita 4. A remissão é definida como o cumprimento dos critérios modificados de Andreasen da PANSS (pontuações baixas (≤3) P1. Delírios; P3. Comportamento alucinatório; P2. Desorganização conceitual; N1. Afeto embotado; N4. Retraimento social passivo/apático; N6. Falta de espontaneidade e fluxo de conversa; G5. Maneirismos/postura; G9. Conteúdo de pensamento incomum.

Para comparar as mudanças nas pontuações da subescala PANSS (positiva, negativa e geral) entre os dois grupos de tratamento durante o período de tratamento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Comparar as mudanças nas subpontuações de gravidade e melhora da Escala de Impressão Clínica Global (CGI) entre os dois braços de tratamento (EIPT/TAU) durante o período de tratamento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Comparar as mudanças nos níveis de depressão e ansiedade avaliados com a Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) entre os dois braços de tratamento (EIPT/TAU) durante o período de tratamento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Para comparar as mudanças no desempenho cognitivo conforme medido através do Teste de Criação de Trilhas, Teste de Substituição de Símbolos de Dígitos, Teste de Aprendizagem Auditiva Verbal de Rey, bem como o Questionário de Déficits Percebidos entre os dois braços de tratamento (EIPT/TAU) durante o período de tratamento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Comparar mudanças na qualidade de vida e medidas de funcionamento (Q-LES-Q-SF, LAPS, QLS-100 e SDS entre os dois grupos de tratamento (EIPT/TAU) durante o período de tratamento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Comparar a presença de efeitos colaterais medidos pela Escala de Avaliação Geral de Efeitos Colaterais (GASE) e relatados espontaneamente entre os dois braços de tratamento (EIPT/TAU) durante o período de tratamento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Comparar o uso de medicação concomitante entre os dois grupos de tratamento (EIPT/TAU) durante o período de tratamento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Comparar a descontinuação prematura (momento e razão) entre os dois grupos de tratamento (EIPT/TAU) durante o período de tratamento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Desenho do estudo O estudo clínico é um estudo internacional, multicêntrico controlado, randomizado, aberto (com avaliadores cegos), com duração de tratamento de seis semanas.

População experimental O objetivo é recrutar 418 indivíduos com esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo ou transtorno esquizofreniforme. Indivíduos do sexo masculino e feminino, pacientes internados e ambulatoriais, na faixa etária de 18 a 70 anos, são elegíveis para participação. Os principais critérios de exclusão são definidos para proteger o bem-estar dos sujeitos, por ex. estar grávida ou amamentando, indivíduos com falha anterior na clozapina, encontrando quaisquer contra-indicações ou participantes com intolerância conhecida à clozapina.

Intervenções Os indivíduos são randomizados para o tratamento usual (tratamento de segunda linha) ou para o tratamento farmacológico intensificado precocemente (tratamento de terceira linha; clozapina).

Considerações éticas relativas ao ensaio clínico, incluindo o benefício esperado para o sujeito individual ou grupo de sujeitos representados pelos sujeitos do ensaio, bem como a natureza e extensão da carga e riscos Todos os medicamentos estudados no ensaio atual são amplamente utilizados (isolados ou em combinação ) na prática clínica e os perfis de efeitos colaterais estão bem estabelecidos. No estudo atual, a prática clínica é imitada tanto quanto possível para maximizar a generalização e para fins de viabilidade. Para tal, são seguidos Resumos das Características do Medicamento (SmPCs) no que diz respeito a contra-indicações (implementadas como critério de exclusão), medidas de segurança e co-medicações proibidas. As visitas e avaliações no local são reduzidas ao mínimo para manter a carga do sujeito em um nível aceitável, ao mesmo tempo em que atende aos objetivos do estudo. Amostras de sangue para análises de biomarcadores são coletadas apenas quando os indivíduos dão consentimento; medidas de segurança são realizadas como parte da rotina clínica.

No geral, os riscos são semelhantes à prática clínica diária; a única diferença em relação à prática clínica é a aplicação do tratamento farmacológico intensificado precocemente no início da doença. Ainda assim, essas opções de tratamento intenso também são comumente prescritas pelos médicos. Não há indicações na literatura existente ou na prática clínica de que a introdução precoce desses medicamentos represente um risco de segurança quando usados ​​em uma fase inicial da doença do que o indicado no RCM.

Um benefício do estudo é que, se de fato a clozapina está associada a mais melhora dos sintomas em comparação com o tratamento usual, os futuros pacientes terão que passar por menos tentativas e erros, o que resulta em uma carga reduzida (maior qualidade de vida, menos desemprego, menos hospitalizações) para pacientes e cuidadores, bem como custos sociais e de saúde mais baixos.

IMPORTANTE: o estudo foi submetido às autoridades europeias antes (ver NCT05603104) e eles solicitaram a divisão deste estudo em 3 estudos (1 para cada categoria diagnóstica). Fizemos isso e criamos 3 novos ClinicalTrials.gov estudos também, dos quais este é um para transtorno depressivo maior. Assim que recebermos os números NCT para SZ e BD, iremos adicioná-los aqui. O site no Reino Unido (Londres) seguiu o conselho e apresentará 3 protocolos separados e, portanto, incluídos no registro atual. No entanto, Israel já apresentou isso como um protocolo. Portanto, mantemos o antigo Clinicaltrials.gov número para Israel (NCT05603104).