Het effect van een geïntensiveerde farmacologische behandeling van vier weken voor depressieve stoornis in vergelijking met de gebruikelijke behandeling bij proefpersonen bij wie de eerste behandeling bij hun eerstelijnsbehandeling mislukte. (INTENSIFY MDD)

Achtergrond Meer dan 28 miljoen mensen lijden momenteel aan een depressieve stoornis in de Europese Unie. Depressieve stoornis (MDD) is een van de meest voorkomende psychiatrische aandoeningen. De symptomen veroorzaken klinisch significant leed of beperkingen op sociaal, beroepsmatig en andere belangrijke gebieden van functioneren. Om MDD te behandelen zijn er verschillende antidepressiva beschikbaar en het voorschrijven van medicijnen is een proces van vallen en opstaan. Richtlijnen adviseren niet expliciet over de volgorde waarin antidepressiva moeten worden voorgeschreven. De keuze van het antidepressivum moet worden afgestemd op de patiënt, waarbij de patiënt wordt betrokken bij het besluitvormingsproces. Over het algemeen zal voor de eerste- en tweedelijnsbehandeling gekozen worden voor een antidepressivum van de tweede generatie. Onlangs is esketamine-neusspray (intranasale (IN) toediening) goedgekeurd voor patiënten met therapieresistente MDD (TRD). Een patiënt wordt gediagnosticeerd met TRD wanneer hij twee antidepressiva heeft gebruikt die voldoende lang en voldoende gedoseerd zijn zonder voldoende effect. TRD wordt in verband gebracht met een negatieve impact op de kwaliteit van leven, een hoger risico op ziekenhuisopnames en zelfmoord, comorbiditeit, slechter sociaal en beroepsmatig functioneren en een hoge verzorgerslast. De werkzaamheid van intranasaal gebruik van esketamine is aangetoond bij MDD-patiënten met therapieresistente symptomen, maar ook bij patiënten met niet-behandelingsresistente depressie, en is door de FDA en EMA goedgekeurd als derdelijnsbehandeling. Naast de geregistreerde esketamine-neusspray, die vanwege de hoge kosten niet in alle landen voor alle patiënten beschikbaar is, neemt het off-label gebruik van (es)ketamine-infusies (IV) in de loop van de tijd op grote schaal toe om TRD te behandelen. Onderzoek dat tot nu toe is uitgevoerd, wijst op een ondubbelzinnige eerste substantiële respons op (es)ketamine IV in MDD-populaties, ongeacht of patiënten lijden aan therapieresistente MDD. Tot nu toe is er echter geen onderzoek gedaan naar dit in een voldoende grote populatie. Dit kan een unieke kans zijn om mogelijk te voorkomen dat patiënten in een therapieresistent ziektestadium terechtkomen. De mogelijke implicaties van de resultaten van het huidige onderzoek zijn het voorkomen van onnodige onderzoeken naar ineffectieve behandelingen, het aanzienlijk verminderen van de belasting van proefpersonen, evenals een vermindering van de gezondheidszorg en de maatschappelijke kosten.

Doelstelling Het primaire doel is het vergelijken van de respons op de behandeling, uitgedrukt als gemiddelde verandering in de ernst van de symptomen zoals gemeten door middel van de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) onder een vroeg geïntensiveerde farmacologische behandeling met die onder gebruikelijke behandeling, bij proefpersonen die een falen van de eerste behandeling op hun eerstelijnsbehandeling.

Belangrijkste eindpunten van het onderzoek Verandering in de totale score voor de ernst van de symptomen vanaf de uitgangswaarde (bezoek 2) tot het einde van de behandeling (bezoek 4). Dit wordt gemeten met behulp van MADRS.

Secundaire proef eindpunten

1. Vergelijking van het percentage deelnemers (EIPT vs. TAU) dat in symptomatische remissie is bij bezoek 4. Remissie wordt gedefinieerd als een MADRS-score ≤ 12.
2. Veranderingen in de ernst en subscores van verbetering van de Clinical Global Impression Scale (CGI 1) tussen de twee behandelingsarmen (EIPT/TAU) gedurende de behandelingsperiode van zes weken vergelijken (bezoek 2 versus bezoek 4).
3. Vergelijken van veranderingen in de niveaus van depressie en angst zoals beoordeeld met de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS 2) tussen de twee behandelingsarmen (EIPT/TAU) gedurende de behandelingsperiode van zes weken (bezoek 2 versus bezoek 4).
4. Vergelijken van veranderingen in cognitieve prestaties zoals gemeten door middel van de Trail Making Test 3, Digit Symbol Substitution Test 4, Rey Auditieve Verbale Leertest 5 en de Waargenomen Tekorten Vragenlijst 6 tussen de twee behandelingsarmen (EIPT/TAU) gedurende de behandeling van zes weken periode (bezoek 2 versus bezoek 4).
5. Vergelijken van veranderingen in kwaliteit van leven en functioneren (Q-LES-Q-SF 7, LAPS 8, QLS-100 9 en SDS 10 tussen de twee behandelingsarmen (EIPT/TAU) gedurende de behandelingsperiode van zes weken (bezoek 2 versus bezoek 4).
6. Om de aanwezigheid van bijwerkingen te vergelijken, zoals gemeten via de General Assessment of Side Effects Scale (GASE) en spontaan gemeld tussen de twee behandelingsarmen (EIPT/TAU) gedurende de behandelingsperiode van zes weken (bezoek 2 versus bezoek 4).
7. Om het gebruik van gelijktijdige medicatie tussen de twee behandelingsarmen (EIPT/TAU) te vergelijken gedurende de behandelingsperiode van zes weken (bezoek 2 versus bezoek 4).
8. Ter vergelijking van voortijdige stopzetting (tijdstip en reden) tussen de twee behandelingsarmen (EIPT/TAU) gedurende de behandelingsperiode van zes weken (bezoek 2 versus bezoek 4).

Proefopzet De klinische studie is een internationale, multicenter gecontroleerde, gerandomiseerde, open-label studie (met geblindeerde beoordelaars), met een behandelingsduur van vier weken.

Proefpopulatie Het doel is om 418 proefpersonen te rekruteren met een depressieve stoornis, zonder psychotische kenmerken. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen, in- en ambulante patiënten, in de leeftijdscategorie van 18 tot 70 jaar oud komen in aanmerking voor deelname. De belangrijkste uitsluitingscriteria zijn gedefinieerd om het welzijn van proefpersonen te beschermen, b.v. zwanger zijn of borstvoeding geven, proefpersonen die eerder (es)ketamine niet hebben gebruikt, die aan eventuele contra-indicaties voldoen, of deelnemers met een bekende intolerantie voor (es)ketamine.

Interventies

Proefpersonen worden gerandomiseerd naar de gebruikelijke behandeling (tweedelijnsbehandeling) of naar de vroeg geïntensiveerde farmacologische behandeling (derdelijnsbehandeling). Behandeling per is terug te vinden in onderstaande tabel:

Tafel 1. Overzicht van randomisatie van behandelingen per onderzoekssteekproef. MDD-monster Treatment as Usual (TAU) Overstappen op tweedelijns antidepressivum Early-Intensified Pharmacological Treatment (EIPT) Oraal antidepressivum plus esketamine-neusspray of esketamine IV of ketamine IV

Ethische overwegingen met betrekking tot de klinische proef, inclusief het verwachte voordeel voor de individuele proefpersoon of groep proefpersonen die door de proefpersonen wordt vertegenwoordigd, evenals de aard en omvang van de belasting en risico's. In de huidige studie wordt de klinische praktijk zoveel mogelijk nagebootst om de generaliseerbaarheid en voor haalbaarheidsdoeleinden. Hiertoe worden Samenvattingen van Productkenmerken (SmPC's) gevolgd met betrekking tot contra-indicaties (geïmplementeerd als uitsluitingscriterium), veiligheidsmaatregelen en toegestane combinaties met andere medicijnen. Plaatsbezoeken en beoordelingen worden tot een minimum beperkt om de belasting van de proefpersoon op een aanvaardbaar niveau te houden, terwijl de doelstellingen van het onderzoek worden bereikt. Bloedmonsters voor biomarkeranalyses worden alleen verzameld als proefpersonen toestemming geven; veiligheidsmaatregelen worden uitgevoerd als onderdeel van de klinische routine.

Gebruik van zowel EIPT- als TAU-medicatie houdt een risico op bijwerkingen in. Voor TAU zijn deze bijwerkingen bekend en zouden ze niet verschillen van de reguliere klinische praktijk. Voor EIPT zijn er acute psychotrope effecten van (es)ketamine die voor deze studie als bijwerkingen worden beschouwd, zoals angst, waanideeën, dissociatie en hallucinaties (zie IMPD's). Bovendien worden verhoogde bloeddruk en hartslag, evenals duizeligheid en misselijkheid gemeld. Deze acute effecten zijn van voorbijgaande aard en verdwijnen na 2 uur volledig. Daarom wordt een observatieperiode van 2 uur na elke toediening ingevoerd om dit nauwlettend te volgen. De mogelijke bijwerkingen van alle behandelingen zijn bekend en zullen tijdens het onderzoek worden gecontroleerd met een gestandaardiseerde bijwerkingenschaal (GASE), spontane rapportage en de lokale standaardprocedure met betrekking tot andere maatregelen zoals laboratoriumtests, lichamelijk onderzoek, ECG's. De resultaten worden vastgelegd (als gegevens) en beoordeeld op verdraagbaarheid. De meeste tests die worden uitgevoerd als onderdeel van de standaard klinische zorg (laboratoriumtests, ECG, lichamelijk onderzoek) voor EIPT maken ook deel uit van TAU.

Een voordeel van de studie is dat terwijl we ervoor zorgen dat de verdraagbaarheid en extra belasting acceptabel blijven, we verwachten dat het grotere effect bij het verminderen van de ernst van de symptomen de toename van de belasting ten opzichte van de TAU-groep zal rechtvaardigen. Wanneer deelnemers in een vroeger stadium van de ziekte met de intensieve behandeling worden behandeld (minder vallen en opstaan ​​alvorens over te gaan op deze behandeloptie), zal dit naar verwachting resulteren in een verminderde ziektelast voor proefpersonen, uitgedrukt in minder terugvallen, lagere leiden tot sterfte, ziekenhuisopnames en banenverlies en een verbeterde kwaliteit van leven, naast lagere maatschappelijke en gezondheidszorgkosten en voorkomen dat patiënten in een therapieresistente behandelfase terechtkomen. Als laatste zou een voordeel van deelname kunnen zijn dat proefpersonen beter gevolgd en onderzocht worden, en dat effecten en neveneffecten daardoor beter gemeten en beheerst worden.

Achtergrond Schizofrenie (SZ) treft ongeveer 4,5 miljoen mensen in de Europese Unie (EU) en gaat gepaard met jaarlijkse gezondheidszorgkosten en maatschappelijke kosten van 29 miljard euro. De impact op het dagelijks leven van patiënten is enorm, variërend van frequente recidieven en ziekenhuisopnames, het onvermogen om een ​​baan te behouden of door te gaan met onderwijs, tot een lage kwaliteit van leven, verminderd cognitief functioneren, zelfmoordgedachten en een toename van de morbiditeit. grote last voor mantelzorgers. Wanneer de diagnose schizofrenie of een verwante stoornis wordt gesteld, krijgen patiënten gewoonlijk antipsychotica voorgeschreven. Een derde van de schizofreniepatiënten wordt beschouwd als behandelingsresistent (TR), wat betekent dat ten minste twee antipsychotica-onderzoeken zijn mislukt. Gewoonlijk wordt clozapine voorgeschreven aan TR-patiënten, wat effectief is voor ongeveer 40% van de patiënten. Clozapine is een van de meest effectieve behandelingen, met de laagste sterfte door alle oorzaken. Hoewel het een van de meest effectieve antipsychotica is, wordt het over het algemeen niet eerder in het ziekteverloop gebruikt vanwege een klein risico op ernstige neutropenie/agranulocytose. Daarom worden patiënten die met clozapine worden behandeld intensief gecontroleerd. Dit kleine risico weegt echter zwaarder dan de last van het niet krijgen van een effectieve behandeling.

Aangezien clozapine tot de meest effectieve behandelingen behoort, leidt dit tot de onderzoeksvraag of eerder starten van derdelijnsbehandeling ('early intensiveised' pharmacological treatment; EIPT) voordeliger zou zijn dan de huidige tweedelijnsbehandelingen (treatment as usual; TAU ). Als dit inderdaad het geval is, kan dit leiden tot het voorkomen van onnodige onderzoeken naar ineffectieve behandelingen, ziekenhuisopnames en aanbevelingen voor aanpassingen van wereldwijde richtlijnen, evenals tot een verlaging van de zorg- en maatschappelijke kosten. De INTENSIFY-Schizophrenia-studie maakt deel uit van het grotere Horizon Project Psych-STRATA uit 2021, met als centraal doel de weg vrij te maken voor een verschuiving naar een besluitvormingsproces voor behandeling dat is toegesneden op het individu dat risico loopt op therapieresistentie. Daartoe streven de onderzoekers naar het opstellen van evidence-based criteria om beslissingen te nemen over vroege intensieve behandeling bij personen die risico lopen op therapieresistentie bij de belangrijkste psychiatrische stoornissen van schizofrenie, bipolaire stoornis en ernstige depressie. Het huidige protocol richt zich op de steekproef van schizofreniepatiënten.

Doelstelling Het primaire doel is het vergelijken van de respons op de behandeling, uitgedrukt als gemiddelde verandering in de ernst van de symptomen zoals gemeten door middel van de Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS) onder een vroeg geïntensiveerde farmacologische behandeling met die onder gebruikelijke behandeling, bij proefpersonen die voor het eerst een - tijd falen van de behandeling bij hun eerstelijnsbehandeling voor schizofrenie, schizoaffectieve of schizofreniforme stoornis.

Belangrijkste eindpunten van het onderzoek Gemiddelde verandering in de totaalscore voor de ernst van de symptomen vanaf de uitgangswaarde (bezoek 2) tot het einde van de behandeling (bezoek 4) tussen de twee behandelingsarmen (EIPT vs. TAU). Dit wordt gemeten met PANSS.

Secundaire proefdoelen

Vergelijking van het aantal deelnemers (EIPT vs. TAU) dat in symptomatische remissie is bij bezoek 4. Remissie wordt gedefinieerd als het voldoen aan de PANSS-gewijzigde Andreasen-criteria (Lage scores (≤3) P1. Wanen; P3. hallucinerend gedrag; P2. Conceptuele desorganisatie; N1. Afgestompt effect; N4. Passieve/apathische sociale terugtrekking; N6. Gebrek aan spontaniteit en gespreksstroom; G5. Maniërismen/houdingen; G9. Ongebruikelijke gedachte-inhoud.

Vergelijken van veranderingen in PANSS-subschaalscores (positief, negatief en algemeen) tussen de twee behandelingsarmen gedurende de behandelingsperiode van zes weken (bezoek 2 versus bezoek 4).

Vergelijken van veranderingen in de ernst en subscores van verbetering van de Clinical Global Impression Scale (CGI) tussen de twee behandelingsarmen (EIPT/TAU) gedurende de behandelingsperiode van zes weken (bezoek 2 versus bezoek 4).

Vergelijken van veranderingen in de niveaus van depressie en angst zoals beoordeeld met de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) tussen de twee behandelingsarmen (EIPT/TAU) gedurende de behandelingsperiode van zes weken (bezoek 2 versus bezoek 4).

Om veranderingen in cognitieve prestaties zoals gemeten door middel van de Trail Making Test, Digit Symbol Substitution Test, Rey Auditieve Verbale Leertest en de Waargenomen Tekorten Vragenlijst tussen de twee behandelingsarmen (EIPT/TAU) gedurende de behandelingsperiode van zes weken te vergelijken (bezoek 2 versus bezoek 4).

Vergelijken van veranderingen in kwaliteit van leven en functioneren (Q-LES-Q-SF, LAPS, QLS-100 en SDS tussen de twee behandelingsarmen (EIPT/TAU) gedurende de behandelingsperiode van zes weken (bezoek 2 versus bezoek 4).

Om de aanwezigheid van bijwerkingen te vergelijken, zoals gemeten via de General Assessment of Side Effects Scale (GASE) en spontaan gemeld tussen de twee behandelingsarmen (EIPT/TAU) gedurende de behandelingsperiode van zes weken (bezoek 2 versus bezoek 4).

Om het gebruik van gelijktijdige medicatie tussen de twee behandelingsarmen (EIPT/TAU) te vergelijken gedurende de behandelingsperiode van zes weken (bezoek 2 versus bezoek 4).

Ter vergelijking van voortijdige stopzetting (tijdstip en reden) tussen de twee behandelingsarmen (EIPT/TAU) gedurende de behandelingsperiode van zes weken (bezoek 2 versus bezoek 4).

Proefopzet De klinische studie is een internationale, multicenter gecontroleerde, gerandomiseerde, open-label studie (met geblindeerde beoordelaars), met een behandelingsduur van zes weken.

Proefpopulatie Het doel is om 418 proefpersonen met schizofrenie, schizoaffectieve stoornis of schizofreniforme stoornis te werven. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen, in- en ambulante patiënten, in de leeftijdscategorie van 18 tot 70 jaar oud komen in aanmerking voor deelname. De belangrijkste uitsluitingscriteria zijn gedefinieerd om het welzijn van proefpersonen te beschermen, b.v. zwanger zijn of borstvoeding geven, proefpersonen die eerder faalden op clozapine, voldoen aan eventuele contra-indicaties, of deelnemers met een bekende intolerantie voor clozapine.

Interventies Proefpersonen worden gerandomiseerd naar de gebruikelijke behandeling (tweedelijnsbehandeling) of naar de vroeg geïntensiveerde farmacologische behandeling (derdelijnsbehandeling; clozapine).

Ethische overwegingen met betrekking tot de klinische studie, inclusief het verwachte voordeel voor de individuele proefpersoon of groep proefpersonen die wordt vertegenwoordigd door de proefpersonen, evenals de aard en omvang van de belasting en risico's. Alle medicijnen die in de huidige studie zijn bestudeerd, worden op grote schaal gebruikt (alleen of in combinatie ) in de klinische praktijk en bijwerkingenprofielen zijn goed ingeburgerd. In de huidige studie wordt de klinische praktijk zoveel mogelijk nagebootst om de generaliseerbaarheid en haalbaarheid te maximaliseren. Hiertoe worden Samenvattingen van Productkenmerken (SmPC's) gevolgd met betrekking tot contra-indicaties (geïmplementeerd als uitsluitingscriterium), veiligheidsmaatregelen en verboden comedicaties. Plaatsbezoeken en beoordelingen worden tot een minimum beperkt om de belasting van de proefpersoon op een aanvaardbaar niveau te houden, terwijl de doelstellingen van het onderzoek worden bereikt. Bloedmonsters voor biomarkeranalyses worden alleen verzameld als proefpersonen toestemming geven; veiligheidsmaatregelen worden uitgevoerd als onderdeel van de klinische routine.

Over het algemeen zijn de risico's vergelijkbaar met de dagelijkse klinische praktijk; het enige verschil met de klinische praktijk is de toepassing van vroeg geïntensiveerde farmacologische behandeling eerder in de ziekte. Toch worden deze intense behandelingsopties ook vaak voorgeschreven door clinici. Er zijn geen aanwijzingen in de bestaande literatuur of klinische praktijk dat het eerder introduceren van deze medicijnen een veiligheidsrisico vormt bij gebruik in een eerdere ziektefase dan aangegeven in de SmPC.

Een voordeel van de studie is dat als blijkt dat de clozapine inderdaad gepaard gaat met meer symptoomverbetering in vergelijking met de gebruikelijke behandeling, toekomstige patiënten minder trial and error hoeven te ondergaan, wat resulteert in een verminderde belasting (hogere kwaliteit van leven, minder werkloosheid, minder ziekenhuisopnames) voor patiënten en verzorgers en lagere maatschappelijke en zorgkosten.

BELANGRIJK: de studie is eerder ingediend bij de Europese autoriteiten (zie NCT05603104) en zij hebben gevraagd om deze studie op te splitsen in 3 studies (1 voor elke diagnostische categorie). We hebben dit gedaan en 3 nieuwe ClinicalTrials.gov gemaakt studies, waarvan dit er een is voor depressieve stoornis. Zodra we de NCT-nummers voor SZ en BD hebben ontvangen, zullen we deze hier toevoegen. De site in het VK (Londen) volgde het advies en zal 3 afzonderlijke protocollen indienen en zijn daarom opgenomen in het huidige record. Israël heeft dit echter al als één protocol ingediend. Daarom behouden we de oude clinicaltrials.gov nummer voor Israël (NCT05603104).