El efecto de un tratamiento farmacológico intensificado de cuatro semanas para el trastorno depresivo mayor en comparación con el tratamiento habitual en sujetos que tuvieron un fracaso del tratamiento por primera vez en su tratamiento de primera línea. (INTENSIFY MDD)

Justificación Más de 28 millones de personas sufren actualmente de trastorno depresivo en la Unión Europea. El trastorno depresivo mayor (TDM) es una de las enfermedades psiquiátricas más comunes. Los síntomas causan malestar clínicamente significativo o deterioro social, ocupacional y otras áreas importantes del funcionamiento. Para tratar el trastorno depresivo mayor, hay varios antidepresivos disponibles y la prescripción de medicamentos es un proceso de prueba y error. Las guías no aconsejan explícitamente sobre el orden en que se debe prescribir la medicación antidepresiva. La elección del antidepresivo debe adaptarse al paciente, involucrando al paciente en el proceso de toma de decisiones. En general, la elección para el tratamiento de primera y segunda línea será un antidepresivo de segunda generación. Recientemente, se aprobó el aerosol nasal de esketamina (administración intranasal (IN)) para pacientes con MDD resistente al tratamiento (TRD). Un paciente es diagnosticado de TRD cuando ha utilizado dos antidepresivos en suficiente duración y dosis adecuada sin suficiente efecto. La TRD se asocia con un impacto negativo en la calidad de vida, mayor riesgo de hospitalizaciones y suicidio, comorbilidades, peor funcionamiento social y laboral y una alta carga para el cuidador. La eficacia del uso intranasal de esketamina se ha demostrado en sujetos con TDM con síntomas resistentes al tratamiento, pero también en sujetos con depresión no resistente al tratamiento, y está aprobado por la FDA y la EMA como tratamiento de tercera línea. Además del aerosol nasal de esketamina registrado, que no está disponible en todos los países para todos los pacientes debido a los altos costos, la utilización no autorizada de infusiones de (es)ketamina (IV) está creciendo ampliamente con el tiempo para tratar la TRD. Las investigaciones realizadas hasta el momento indican una respuesta sustancial inicial inequívoca a la (es)ketamina IV en poblaciones con MDD, independientemente de si los pacientes sufren o no de MDD resistente al tratamiento. Sin embargo, hasta ahora, no ha habido un estudio que investigue esto en una población suficientemente grande. Esta puede ser una oportunidad única para prevenir potencialmente que los pacientes progresen a una etapa de enfermedad resistente al tratamiento. Las posibles implicaciones de los resultados del estudio actual son la prevención de ensayos innecesarios de tratamientos ineficaces, la reducción sustancial de la carga del sujeto, así como una reducción de los costos sociales y de atención médica.

Objetivo El objetivo principal es comparar la respuesta al tratamiento, expresada como el cambio medio en la gravedad de los síntomas medida a través de la Escala de valoración de la depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) bajo un tratamiento farmacológico de intensificación temprana con el tratamiento habitual, en sujetos que tenían un fracaso del tratamiento por primera vez en su tratamiento de primera línea.

Criterios de valoración principales del ensayo Cambio en la puntuación total de la gravedad de los síntomas desde el inicio (visita 2) hasta el final del tratamiento (visita 4). Esto se mide utilizando MADRS.

Criterios de valoración secundarios del ensayo

1. Comparación de la proporción de participantes (EIPT frente a TAU) que se encuentran en remisión sintomática en la visita 4. La remisión se define como una puntuación MADRS ≤ 12.
2. Comparar los cambios en las subpuntuaciones de gravedad y mejoría de la Escala de Impresión Clínica Global (CGI 1) entre los dos brazos de tratamiento (EIPT/TAU) durante el período de tratamiento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).
3. Comparar los cambios en los niveles de depresión y ansiedad evaluados con la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS 2) entre los dos brazos de tratamiento (EIPT/TAU) durante el período de tratamiento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).
4. Comparar los cambios en el rendimiento cognitivo medidos a través de la Prueba Trail Making 3, la Prueba de sustitución de símbolos de dígitos 4, la Prueba de aprendizaje verbal auditivo Rey 5 y el Cuestionario de deficiencias percibidas 6 entre los dos brazos de tratamiento (EIPT/TAU) durante el tratamiento de seis semanas. (visita 2 versus visita 4).
5. Para comparar los cambios en la calidad de vida y las medidas de funcionamiento (Q-LES-Q-SF 7, LAPS 8, QLS-100 9 y SDS 10 entre los dos brazos de tratamiento (EIPT/TAU) durante el período de tratamiento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).
6. Comparar la presencia de efectos secundarios medidos a través de la Escala de evaluación general de efectos secundarios (GASE) e informados espontáneamente entre los dos brazos de tratamiento (EIPT/TAU) durante el período de tratamiento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).
7. Comparar el uso de medicación concomitante entre los dos brazos de tratamiento (EIPT/TAU) durante el período de tratamiento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).
8. Comparar la interrupción prematura (momento y motivo) entre los dos brazos de tratamiento (EIPT/TAU) durante el período de tratamiento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Diseño del ensayo El estudio clínico es un ensayo internacional, multicéntrico, controlado, aleatorizado, abierto (con evaluadores cegados), con una duración de tratamiento de cuatro semanas.

Población de ensayo El objetivo es reclutar 418 sujetos con trastorno depresivo mayor, sin características psicóticas. Pueden participar sujetos masculinos y femeninos, pacientes hospitalizados y ambulatorios, dentro del rango de edad de 18 a 70 años. Los principales criterios de exclusión se definen para proteger el bienestar de los sujetos, p. estar embarazada o amamantando, sujetos con falla previa a la (es)ketamina, con alguna contraindicación o participantes con intolerancia conocida a la (es)ketamina.

Intervenciones

Los sujetos se aleatorizan al tratamiento habitual (tratamiento de segunda línea) o al tratamiento farmacológico de intensificación temprana (tratamiento de tercera línea). El tratamiento por se puede encontrar en la siguiente tabla:

Tabla 1. Descripción general de la aleatorización del tratamiento por muestra de estudio. Muestra de MDD Tratamiento habitual (TAU) Cambio a antidepresivo de segunda línea Tratamiento farmacológico intensificado temprano (EIPT) Antidepresivo oral más esketamina en aerosol nasal o esketamina IV o ketamina IV

Consideraciones éticas relacionadas con el ensayo clínico, incluido el beneficio esperado para el sujeto individual o grupo de sujetos representados por los sujetos del ensayo, así como la naturaleza y el alcance de la carga y los riesgos En el estudio actual, la práctica clínica se imita tanto como sea posible para maximizar generalización y con fines de viabilidad. Para ello, se siguen Resúmenes de las Características del Producto (SmPCs) en cuanto a contraindicaciones (implementado como criterio de exclusión), medidas de seguridad y combinaciones permitidas con otros medicamentos. Las visitas al sitio y las evaluaciones se reducen al mínimo para mantener la carga del sujeto en un nivel aceptable, mientras se cumplen los objetivos del estudio. Las muestras de sangre para análisis de biomarcadores solo se recolectan cuando los sujetos dan su consentimiento; las medidas de seguridad se realizan como parte de la rutina clínica.

El uso de medicamentos EIPT y TAU implica que existe un riesgo de efectos secundarios. Para TAU, estos efectos secundarios son bien conocidos y no serían diferentes de la práctica clínica habitual. Para EIPT, hay efectos psicotrópicos agudos de (es)ketamina que se consideran efectos secundarios para este estudio, como ansiedad, pensamientos delirantes, disociación y alucinaciones (ver IMPD). Además, se informa aumento de la presión arterial y del ritmo cardíaco, así como mareos y náuseas. Estos efectos agudos son transitorios y después de 2 horas se disipan por completo. Por lo tanto, se implementa un período de observación de 2 horas después de cada administración para monitorear esto de cerca. Los efectos secundarios potenciales de todos los tratamientos son bien conocidos y se monitorearán durante el estudio con una escala estandarizada de efectos secundarios (GASE), informes espontáneos y el procedimiento estándar local con respecto a otras medidas, como pruebas de laboratorio, exámenes físicos, ECG. Los resultados serán capturados (como datos) y revisados ​​para la tolerabilidad. La mayoría de las pruebas que se realizarán como parte de la atención clínica estándar (pruebas de laboratorio, ECG, examen físico) para la EIPT también forman parte de la TAU.

Un beneficio del estudio es que, al tiempo que garantiza que la tolerabilidad y la carga adicional sigan siendo aceptables, esperamos que el mayor efecto en la reducción de la gravedad de los síntomas justifique el aumento de la carga en relación con el grupo TAU. Cuando los participantes son tratados con un tratamiento intenso en una etapa más temprana de la enfermedad (menos ensayo y error antes de pasar a esta opción de tratamiento), se espera que esto resulte en una reducción de la carga de la enfermedad para los sujetos, expresada como menos recaídas, menor causar mortalidad, hospitalizaciones y pérdidas de empleo y una mejor calidad de vida, además de menores costos sociales y de atención médica, así como evitar que los pacientes entren en una fase de tratamiento resistente al tratamiento. Por último, una ventaja de la participación podría ser que los sujetos serán seguidos y examinados más a fondo y que, por lo tanto, los efectos y los efectos secundarios se medirán y manejarán mejor.

Justificación La esquizofrenia (SZ) afecta aproximadamente a 4,5 millones de personas en toda la Unión Europea (UE) y está asociada con costos sociales y de atención médica anuales de 29 mil millones de euros. El impacto en la vida diaria de los pacientes es enorme, y va desde frecuentes recaídas y hospitalizaciones, incapacidad para mantener un trabajo o continuar la escuela, hasta una baja calidad de vida, deterioro del funcionamiento cognitivo, ideación suicida y aumento de la tasa de morbilidad, junto con la gran carga para los cuidadores. Cuando se les diagnostica esquizofrenia o un trastorno relacionado, a los pacientes se les suele recetar antipsicóticos. Se considera que un tercio de los pacientes con esquizofrenia son resistentes al tratamiento (TR), lo que significa que al menos dos ensayos con antipsicóticos han fracasado. Por lo general, la clozapina se prescribe para pacientes TR, que es eficaz para aproximadamente el 40% de los pacientes. La clozapina se encuentra entre los tratamientos más efectivos, con la mortalidad por todas las causas más baja. Aunque se encuentra entre los antipsicóticos más efectivos, por lo general no se usa antes en el curso de la enfermedad debido a un pequeño riesgo de neutropenia/agranulocitosis severa, razón por la cual los pacientes tratados con clozapina son monitoreados intensamente. Sin embargo, este pequeño riesgo supera la carga de no recibir un tratamiento eficaz.

Dado que la clozapina se encuentra entre los tratamientos más efectivos, esto lleva a que la investigación se pregunte si el inicio más temprano del tratamiento de tercera línea (tratamiento farmacológico 'intensificado tempranamente'; EIPT) sería más beneficioso que los tratamientos actuales de segunda línea (tratamiento habitual; TAU ). Si este es realmente el caso, esto podría conducir a la prevención de ensayos innecesarios de tratamientos ineficaces, hospitalizaciones y recomendaciones para adaptaciones de las pautas mundiales, así como a una reducción de los costos sociales y de atención médica. El ensayo INTENSIFY-Schizophrenia es parte de Horizon 2021 proyecto Psych-STRATA, con el objetivo central de allanar el camino para un cambio hacia un proceso de toma de decisiones de tratamiento adaptado a la persona en riesgo de resistencia al tratamiento. Con ese fin, los investigadores tienen como objetivo establecer criterios basados ​​en la evidencia para tomar decisiones de tratamiento intensivo temprano en personas con riesgo de resistencia al tratamiento en los principales trastornos psiquiátricos de esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión mayor. El protocolo actual se centra en la muestra de pacientes con esquizofrenia.

Objetivo El objetivo principal es comparar la respuesta al tratamiento, expresada como el cambio medio en la gravedad de los síntomas medida a través de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) bajo un tratamiento farmacológico de intensificación temprana con el tratamiento habitual, en sujetos que tuvieron un primer -Tiempo de fracaso del tratamiento en su tratamiento de primera línea para la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo o esquizofreniforme.

Criterios de valoración principales del ensayo Cambio medio en la puntuación total de la gravedad de los síntomas desde el inicio (visita 2) hasta el final del tratamiento (visita 4) entre los dos brazos de tratamiento (EIPT frente a TAU). Esto se mide usando PANSS.

Objetivos secundarios del ensayo

Comparación de la proporción de participantes (EIPT frente a TAU) que se encuentran en remisión sintomática en la visita 4. La remisión se define como el cumplimiento de los criterios de Andreasen modificados de la PANSS (puntuaciones bajas (≤3) P1. Alucinaciones; P3. comportamiento alucinatorio; P2. Desorganización conceptual; N1. Afecto embotado; N4. Aislamiento social pasivo/apático; N6. Falta de espontaneidad y flujo de conversación; G5. Manierismos/posturas; G9. Contenido de pensamiento inusual.

Comparar los cambios en las puntuaciones de la subescala PANSS (positiva, negativa y general) entre los dos brazos de tratamiento durante el período de tratamiento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Comparar los cambios en las subpuntuaciones de gravedad y mejoría de la Escala de impresión clínica global (CGI) entre los dos brazos de tratamiento (EIPT/TAU) durante el período de tratamiento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Comparar los cambios en los niveles de depresión y ansiedad evaluados con la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) entre los dos brazos de tratamiento (EIPT/TAU) durante el período de tratamiento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Para comparar los cambios en el rendimiento cognitivo medidos a través de la prueba Trail Making Test, Digit Symbol Substitution Test, Rey Audiy Verbal Learning Test y el Perceived Deficits Questionnaire entre los dos brazos de tratamiento (EIPT/TAU) durante el período de tratamiento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Comparar los cambios en las medidas de calidad de vida y funcionamiento (Q-LES-Q-SF, LAPS, QLS-100 y SDS entre los dos brazos de tratamiento (EIPT/TAU) durante el período de tratamiento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Comparar la presencia de efectos secundarios medidos a través de la Escala de evaluación general de efectos secundarios (GASE) e informados espontáneamente entre los dos brazos de tratamiento (EIPT/TAU) durante el período de tratamiento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Comparar el uso de medicación concomitante entre los dos brazos de tratamiento (EIPT/TAU) durante el período de tratamiento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Comparar la interrupción prematura (momento y motivo) entre los dos brazos de tratamiento (EIPT/TAU) durante el período de tratamiento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Diseño del ensayo El estudio clínico es un ensayo internacional, multicéntrico, controlado, aleatorizado, abierto (con evaluadores cegados), con una duración de tratamiento de seis semanas.

Población de ensayo El objetivo es reclutar 418 sujetos con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o trastorno esquizofreniforme. Pueden participar sujetos masculinos y femeninos, pacientes hospitalizados y ambulatorios, dentro del rango de edad de 18 a 70 años. Los principales criterios de exclusión se definen para proteger el bienestar de los sujetos, p. estar embarazada o amamantando, sujetos con falla previa a la clozapina, con alguna contraindicación o participantes con intolerancia conocida a la clozapina.

Intervenciones Los sujetos se asignan al azar al tratamiento habitual (tratamiento de segunda línea) o al tratamiento farmacológico de intensificación temprana (tratamiento de tercera línea; clozapina).

Consideraciones éticas relacionadas con el ensayo clínico, incluido el beneficio esperado para el sujeto individual o el grupo de sujetos representados por los sujetos del ensayo, así como la naturaleza y el alcance de la carga y los riesgos. Todos los medicamentos estudiados en el ensayo actual se usan ampliamente (solos o en combinación). ) en la práctica clínica y los perfiles de efectos secundarios están bien establecidos. En el estudio actual, la práctica clínica se imita tanto como sea posible para maximizar la generalización y con fines de viabilidad. Para ello, se siguen Resúmenes de las Características del Producto (SmPCs) en cuanto a contraindicaciones (implementado como criterio de exclusión), medidas de seguridad y comedicaciones prohibidas. Las visitas al sitio y las evaluaciones se reducen al mínimo para mantener la carga del sujeto en un nivel aceptable, mientras se cumplen los objetivos del estudio. Las muestras de sangre para análisis de biomarcadores solo se recolectan cuando los sujetos dan su consentimiento; las medidas de seguridad se realizan como parte de la rutina clínica.

En general, los riesgos son similares a la práctica clínica diaria; la única diferencia con respecto a la práctica clínica es la aplicación del tratamiento farmacológico intensificado precozmente en una etapa más temprana de la enfermedad. Aún así, estas opciones de tratamiento intenso también son recetadas comúnmente por los médicos. No hay indicaciones en la literatura existente o en la práctica clínica de que la introducción más temprana de estos medicamentos represente un riesgo de seguridad cuando se usan en una fase anterior de la enfermedad que la indicada en la ficha técnica.

Un beneficio del estudio es que si realmente resulta que la clozapina se asocia con una mayor mejoría de los síntomas en comparación con el tratamiento habitual, los futuros pacientes tendrán que pasar por menos pruebas y errores, lo que se traduce en una carga reducida (mayor calidad de vida, menos desempleo, menos hospitalizaciones) para pacientes y cuidadores, así como menores costes sociales y sanitarios.

IMPORTANTE: el estudio se envió antes a las autoridades europeas (ver NCT05603104) y solicitaron dividir este estudio en 3 estudios (1 para cada categoría de diagnóstico). Hicimos esto y creamos 3 nuevos ClinicalTrials.gov estudios también, de los cuales este es uno para el trastorno depresivo mayor. Una vez que hayamos recibido los números NCT para SZ y BD, los agregaremos aquí. El sitio en el Reino Unido (Londres) siguió el consejo y presentará 3 protocolos separados y, por lo tanto, están incluidos en el registro actual. Sin embargo, Israel ya presentó esto como un protocolo. Por lo tanto, mantenemos el antiguo Clinicaltrials.gov número para Israel (NCT05603104).