L'effet d'un traitement pharmacologique intensifié de quatre semaines pour le trouble dépressif majeur par rapport au traitement habituel chez les sujets qui ont eu un premier échec de traitement lors de leur traitement de première ligne. (INTENSIFY MDD)

Justification Plus de 28 millions de personnes souffrent de troubles dépressifs actuels dans l'Union européenne. Le trouble dépressif majeur (TDM) est l'une des maladies psychiatriques les plus courantes. Les symptômes provoquent une détresse cliniquement significative ou une altération du fonctionnement social, professionnel et d'autres domaines importants. Pour traiter le TDM, plusieurs antidépresseurs sont disponibles et la prescription de médicaments est un processus d'essais et d'erreurs. Les lignes directrices ne conseillent pas explicitement sur l'ordre dans lequel les médicaments antidépresseurs doivent être prescrits. Le choix de l'antidépresseur doit être adapté au patient, tout en impliquant le patient dans le processus de prise de décision. En général, le choix pour le traitement de première et de deuxième intention se portera sur un antidépresseur de deuxième génération. Récemment, le spray nasal d'eskétamine (administration intranasale (IN)) a été approuvé pour les patients atteints de TDM résistant au traitement (TRD). Un patient est diagnostiqué avec TRD lorsqu'il a utilisé deux antidépresseurs pendant une durée suffisante et à dose adéquate sans effet suffisant. Le TRD est associé à un impact négatif sur la qualité de vie, un risque plus élevé d'hospitalisations et de suicide, des comorbidités, un fonctionnement social et professionnel plus faible et une charge de soins élevée. L'efficacité de l'utilisation intranasale de l'eskétamine a été démontrée chez les sujets TDM présentant des symptômes résistants au traitement mais également chez les sujets souffrant de dépression non résistante au traitement, et est approuvée par la FDA et l'EMA comme traitement de troisième ligne. Outre le spray nasal d'eskétamine enregistré, qui n'est pas disponible dans tous les pays pour tous les patients en raison des coûts élevés, l'utilisation hors AMM des infusions d'(es)kétamine (IV) se développe considérablement au fil du temps pour traiter la TRD. Les recherches menées jusqu'à présent indiquent une réponse substantielle initiale sans équivoque à l'(es)kétamine IV dans les populations TDM, que les patients souffrent ou non d'un TDM résistant au traitement. Cependant, jusqu'à présent, il n'y a pas eu d'étude portant sur cela dans une population suffisamment importante. Cela peut être une occasion unique d'empêcher potentiellement les patients de progresser vers un stade de maladie résistante au traitement. Les implications potentielles des résultats de l'étude actuelle sont la prévention d'essais inutiles de traitements inefficaces, la réduction substantielle du fardeau des sujets, ainsi qu'une réduction des coûts de santé et sociaux.

Objectif L'objectif principal est de comparer la réponse au traitement, exprimée en tant que changement moyen de la sévérité des symptômes telle que mesurée par l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS) sous un traitement pharmacologique intensifié précoce à celle sous traitement habituel, chez des sujets qui ont eu une premier échec thérapeutique sur leur traitement de première ligne.

Principaux critères d'évaluation de l'essai Modification du score total de sévérité des symptômes entre le début (visite 2) et la fin du traitement (visite 4). Ceci est mesuré à l'aide de MADRS.

Critères d'évaluation secondaires de l'essai

1. Comparaison de la proportion de participants (EIPT vs. TAU) en rémission symptomatique à la visite 4. La rémission est définie comme un score MADRS ≤ 12.
2. Comparer les changements dans les sous-scores de gravité et d'amélioration de l'échelle d'impression globale clinique (CGI 1) entre les deux bras de traitement (EIPT/TAU) au cours de la période de traitement de six semaines (visite 2 versus visite 4).
3. Comparer les changements dans les niveaux de dépression et d'anxiété évalués avec l'échelle d'anxiété et de dépression hospitalière (HADS 2) entre les deux bras de traitement (EIPT/TAU) au cours de la période de traitement de six semaines (visite 2 versus visite 4).
4. Pour comparer les changements dans les performances cognitives mesurés par le Trail Making Test 3, le Digit Symbol Substitution Test 4, le Rey Auditory Verbal Learning Test 5 ainsi que le Perceived Deficits Questionnaire 6 entre les deux bras de traitement (EIPT/TAU) au cours des six semaines de traitement période (visite 2 versus visite 4).
5. Comparer les changements dans les mesures de la qualité de vie et du fonctionnement (Q-LES-Q-SF 7, LAPS 8, QLS-100 9 et SDS 10 entre les deux bras de traitement (EIPT/TAU) au cours de la période de traitement de six semaines (visite 2 versus visite 4).
6. Comparer la présence d'effets secondaires tels que mesurés par l'échelle d'évaluation générale des effets secondaires (GASE) et rapportés spontanément entre les deux bras de traitement (EIPT/TAU) au cours de la période de traitement de six semaines (visite 2 versus visite 4).
7. Comparer l'utilisation de médicaments concomitants entre les deux bras de traitement (EIPT/TAU) sur la période de traitement de six semaines (visite 2 versus visite 4).
8. Comparer l'arrêt prématuré (moment et raison) entre les deux bras de traitement (EIPT/TAU) sur la période de traitement de six semaines (visite 2 versus visite 4).

Conception de l'essai L'étude clinique est un essai international, multicentrique, contrôlé, randomisé, en ouvert (avec des évaluateurs en aveugle), d'une durée de traitement de quatre semaines.

Population de l'essai L'objectif est de recruter 418 sujets présentant un trouble dépressif majeur, sans caractéristiques psychotiques. Les sujets masculins et féminins, hospitalisés et ambulatoires, âgés de 18 à 70 ans sont éligibles pour participer. Les principaux critères d'exclusion sont définis pour protéger le bien-être des sujets, par ex. étant enceinte ou allaitant, sujets ayant déjà échoué à l'(es)kétamine, rencontrant des contre-indications, ou participants ayant une intolérance connue à l'(es)kétamine.

Interventions

Les sujets sont randomisés pour recevoir le traitement habituel (traitement de deuxième ligne) ou le traitement pharmacologique précoce intensifié (traitement de troisième ligne). Le traitement par se trouve dans le tableau ci-dessous :

Tableau 1. Aperçu de la randomisation du traitement par échantillon d'étude. Échantillon MDD Traitement habituel (TAU) Passer à un antidépresseur de deuxième intention Traitement pharmacologique intensifié précocement (EIPT) Antidépresseur oral plus vaporisateur nasal d'eskétamine ou eskétamine IV ou kétamine IV

Considérations éthiques relatives à l'essai clinique, y compris le bénéfice attendu pour le sujet individuel ou le groupe de sujets représenté par les sujets de l'essai ainsi que la nature et l'étendue du fardeau et des risques Dans la présente étude, la pratique clinique est imitée autant que possible pour maximiser généralisation et à des fins de faisabilité. À cette fin, les résumés des caractéristiques du produit (RCP) sont suivis en ce qui concerne les contre-indications (mises en œuvre comme critère d'exclusion), les mesures de sécurité et les associations autorisées avec d'autres médicaments. Les visites sur place et les évaluations sont réduites au minimum pour maintenir la charge de travail à un niveau acceptable, tout en répondant aux objectifs de l'étude. Les échantillons de sang pour les analyses de biomarqueurs ne sont prélevés que lorsque les sujets donnent leur consentement ; les mesures de sécurité sont effectuées dans le cadre de la routine clinique.

L'utilisation des médicaments EIPT et TAU ​​implique qu'il existe un risque d'effets secondaires. Pour TAU, ces effets secondaires sont bien connus et ne seraient pas différents de la pratique clinique habituelle. Pour l'EIPT, il existe des effets psychotropes aigus de l'(es)kétamine qui sont considérés comme des effets secondaires pour cette étude, tels que l'anxiété, les pensées délirantes, la dissociation et les hallucinations (voir IMPD). En outre, une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, ainsi que des étourdissements et des nausées sont signalés. Ces effets aigus sont transitoires et après 2 heures complètement dissipés. Par conséquent, une période d'observation de 2 heures après chaque administration est mise en place pour surveiller cela de près. Les effets secondaires potentiels de tous les traitements sont bien connus et seront surveillés au cours de l'étude avec une échelle standardisée des effets secondaires (GASE), des rapports spontanés et la procédure standard locale concernant d'autres mesures telles que les tests de laboratoire, les examens physiques, les ECG. Les résultats seront capturés (sous forme de données) et examinés pour la tolérabilité. La plupart des tests qui seront effectués dans le cadre des soins cliniques standard (tests de laboratoire, ECG, examen physique) pour l'EIPT font également partie du TAU.

Un avantage de l'étude est que, tout en garantissant que la tolérabilité et la charge supplémentaire restent acceptables, nous nous attendons à ce que l'effet plus important dans la réduction de la gravité des symptômes justifie l'augmentation de la charge par rapport au groupe TAU. Lorsque les participants sont traités avec le traitement intense à un stade précoce de la maladie (moins d'essais et d'erreurs avant de passer à cette option de traitement), cela devrait entraîner une réduction du fardeau de la maladie pour les sujets, exprimée en moins de rechutes, moins de entraîner des décès, des hospitalisations et des pertes d'emplois et une amélioration de la qualité de vie, en plus de réduire les coûts sociétaux et de santé et d'empêcher les patients de se transformer en une phase de traitement résistant au traitement. Enfin, un avantage de la participation pourrait être que les sujets seront mieux suivis et examinés, et que par conséquent les effets et les effets secondaires seront mieux mesurés et gérés.

Justification La schizophrénie (SZ) touche environ 4,5 millions de personnes dans l'Union européenne (UE) et est associée à des coûts annuels de santé et sociétaux de 29 milliards d'euros. L'impact sur la vie quotidienne des patients est énorme, allant de fréquentes rechutes et hospitalisations, l'incapacité de conserver un emploi ou de poursuivre des études, à une faible qualité de vie, des troubles du fonctionnement cognitif, des idées suicidaires et une augmentation du taux de morbidité, à côté de la lourde charge pour les soignants. Lorsqu'un diagnostic de schizophrénie ou d'un trouble apparenté est diagnostiqué, les patients se voient couramment prescrire des antipsychotiques. Un tiers des patients schizophrènes sont considérés comme résistants au traitement (TR), ce qui signifie qu'au moins deux essais antipsychotiques ont échoué. En règle générale, la clozapine est prescrite aux patients TR, ce qui est efficace pour environ 40 % des patients. La clozapine est l'un des traitements les plus efficaces, avec la plus faible mortalité toutes causes confondues. Bien qu'il fasse partie des antipsychotiques les plus efficaces, il n'est généralement pas utilisé plus tôt dans l'évolution de la maladie en raison d'un faible risque de neutropénie/agranulocytose sévère, c'est pourquoi les patients traités par la clozapine sont étroitement surveillés. Cependant, ce petit risque l'emporte sur le fardeau de ne pas recevoir un traitement efficace.

Étant donné que la clozapine fait partie des traitements les plus efficaces, cela conduit à la question de la recherche de savoir si une initiation plus précoce du traitement de troisième ligne (traitement pharmacologique "précocement intensifié" ; EIPT) serait plus bénéfique que les traitements actuels de deuxième ligne (traitement habituel ; TAU ). Si tel est effectivement le cas, cela pourrait conduire à la prévention d'essais inutiles de traitements inefficaces, d'hospitalisations et de recommandations d'adaptations des directives mondiales ainsi qu'à une réduction des coûts de santé et sociétaux. Projet 2021 Psych-STRATA, dont l'objectif central est d'ouvrir la voie à une évolution vers un processus décisionnel de traitement adapté à la personne à risque de résistance au traitement. À cette fin, les chercheurs visent à établir des critères fondés sur des preuves pour prendre des décisions de traitement intensif précoce chez les personnes à risque de résistance au traitement dans les principaux troubles psychiatriques de la schizophrénie, du trouble bipolaire et de la dépression majeure. Le protocole actuel se concentre sur l'échantillon de patients schizophrènes.

Objectif L'objectif principal est de comparer la réponse au traitement, exprimée par la variation moyenne de la sévérité des symptômes mesurée par l'échelle du syndrome positif et négatif (PANSS) sous un traitement pharmacologique intensifié précoce à celle sous traitement habituel, chez des sujets qui ont eu un premier -temps d'échec du traitement sur leur traitement de première ligne pour la schizophrénie, le trouble schizo-affectif ou schizophréniforme.

Principaux critères d'évaluation de l'essai Variation moyenne du score total de sévérité des symptômes entre le début (visite 2) et la fin du traitement (visite 4) entre les deux bras de traitement (EIPT vs TAU). Ceci est mesuré à l'aide du PANSS.

Objectifs secondaires de l'essai

Comparaison de la proportion de participants (EIPT vs. TAU) en rémission symptomatique à la visite 4. La rémission est définie comme répondant aux critères d'Andreasen modifiés par le PANSS (scores faibles (≤3) P1. délires ; P3. Comportement hallucinatoire; P2. Désorganisation conceptuelle ; N1. Vive émotion; N4. Retrait social passif/apathique ; N6. Manque de spontanéité et de flux de conversation ; G5. Maniérismes/postures ; G9. Contenu de pensée inhabituel.

Comparer les changements dans les scores des sous-échelles PANSS (positifs, négatifs et généraux) entre les deux bras de traitement au cours de la période de traitement de six semaines (visite 2 versus visite 4).

Comparer les changements dans les sous-scores de gravité et d'amélioration de l'échelle d'impression globale clinique (CGI) entre les deux bras de traitement (EIPT/TAU) au cours de la période de traitement de six semaines (visite 2 versus visite 4).

Comparer les changements dans les niveaux de dépression et d'anxiété évalués avec l'échelle d'anxiété et de dépression hospitalière (HADS) entre les deux bras de traitement (EIPT/TAU) au cours de la période de traitement de six semaines (visite 2 versus visite 4).

Pour comparer les changements dans les performances cognitives mesurés par le Trail Making Test, le Digit Symbol Substitution Test, le Rey Auditory Verbal Learning Test ainsi que le Perceived Deficits Questionnaire entre les deux bras de traitement (EIPT/TAU) au cours de la période de traitement de six semaines (visite 2 versus visite 4).

Comparer les changements dans la qualité de vie et les mesures de fonctionnement (Q-LES-Q-SF, LAPS, QLS-100 et SDS entre les deux bras de traitement (EIPT/TAU) au cours de la période de traitement de six semaines (visite 2 versus visite 4).

Comparer la présence d'effets secondaires tels que mesurés par l'échelle d'évaluation générale des effets secondaires (GASE) et rapportés spontanément entre les deux bras de traitement (EIPT/TAU) au cours de la période de traitement de six semaines (visite 2 versus visite 4).

Comparer l'utilisation de médicaments concomitants entre les deux bras de traitement (EIPT/TAU) sur la période de traitement de six semaines (visite 2 versus visite 4).

Comparer l'arrêt prématuré (moment et raison) entre les deux bras de traitement (EIPT/TAU) sur la période de traitement de six semaines (visite 2 versus visite 4).

Conception de l'essai L'étude clinique est un essai international, multicentrique, contrôlé, randomisé, en ouvert (avec des évaluateurs en aveugle), d'une durée de traitement de six semaines.

Population de l'essai L'objectif est de recruter 418 sujets atteints de schizophrénie, de trouble schizo-affectif ou de trouble schizophréniforme. Les sujets masculins et féminins, hospitalisés et ambulatoires, âgés de 18 à 70 ans sont éligibles pour participer. Les principaux critères d'exclusion sont définis pour protéger le bien-être des sujets, par ex. étant enceinte ou allaitant, sujets ayant déjà échoué à la clozapine, rencontrant des contre-indications ou participants ayant une intolérance connue à la clozapine.

Interventions Les sujets sont randomisés pour recevoir le traitement habituel (traitement de deuxième ligne) ou le traitement pharmacologique précoce intensifié (traitement de troisième ligne ; clozapine).

Considérations éthiques relatives à l'essai clinique, y compris le bénéfice attendu pour le sujet individuel ou le groupe de sujets représenté par les sujets de l'essai ainsi que la nature et l'étendue du fardeau et des risques Tous les médicaments étudiés dans l'essai en cours sont largement utilisés (seuls ou en association ) dans la pratique clinique et les profils d'effets secondaires sont bien établis. Dans la présente étude, la pratique clinique est imitée autant que possible pour maximiser la généralisabilité et à des fins de faisabilité. À cette fin, les résumés des caractéristiques du produit (RCP) sont suivis en ce qui concerne les contre-indications (mises en œuvre comme critère d'exclusion), les mesures de sécurité et les comédicaments interdits. Les visites sur place et les évaluations sont réduites au minimum pour maintenir la charge de travail à un niveau acceptable, tout en répondant aux objectifs de l'étude. Les échantillons de sang pour les analyses de biomarqueurs ne sont prélevés que lorsque les sujets donnent leur consentement ; les mesures de sécurité sont effectuées dans le cadre de la routine clinique.

Dans l'ensemble, les risques sont similaires à la pratique clinique quotidienne ; la seule différence par rapport à la pratique clinique est l'application d'un traitement pharmacologique d'intensification précoce plus tôt dans la maladie. Pourtant, ces options de traitement intense sont également couramment prescrites par les cliniciens. Rien dans la littérature existante ou dans la pratique clinique n'indique que l'introduction précoce de ces médicaments pose un risque pour la sécurité lorsqu'ils sont utilisés dans une phase de la maladie antérieure à celle indiquée dans le RCP.

L'un des avantages de l'étude est que s'il s'avère effectivement que la clozapine est associée à une meilleure amélioration des symptômes par rapport au traitement habituel, les futurs patients doivent passer par moins d'essais et d'erreurs, ce qui se traduit par un fardeau réduit (meilleure qualité de vie, moins de chômage, moins d'hospitalisations) pour les patients et les aidants ainsi qu'une baisse des coûts sociétaux et de santé.

IMPORTANT: l'étude a été soumise aux autorités européennes auparavant (voir NCT05603104) et elles ont demandé de diviser cette étude en 3 études (1 pour chaque catégorie diagnostique). Nous avons fait cela et créé 3 nouveaux ClinicalTrials.gov études également, dont celle-ci porte sur le trouble dépressif majeur. Une fois que nous aurons reçu les numéros NCT pour SZ et BD, nous les ajouterons ici. Le site au Royaume-Uni (Londres) a suivi les conseils et soumettra 3 protocoles distincts et sont donc inclus dans le dossier actuel. Cependant, Israël l'a déjà soumis en tant que protocole unique. Par conséquent, nous gardons l'ancien clinictrials.gov numéro pour Israël (NCT05603104).