Effekten av en fire ukers intensivert farmakologisk behandling for alvorlig depressiv lidelse sammenlignet med behandling som vanlig hos forsøkspersoner som hadde en førstegangsbehandlingssvikt på førstelinjebehandlingen. (INTENSIFY MDD)

Begrunnelse Over 28 millioner mennesker lider av nåværende depressive lidelser i EU. Major depressiv lidelse (MDD) er en av de vanligste psykiatriske sykdommene. Symptomene forårsaker klinisk signifikant plager eller svekkelse i sosiale, yrkesmessige og andre viktige funksjonsområder. For å behandle MDD er det flere antidepressiva tilgjengelig, og forskrivning av medisiner er en prosess med prøving og feiling. Retningslinjene gir ikke eksplisitt råd om i hvilken rekkefølge antidepressiva skal foreskrives. Valget av antidepressivum bør tilpasses pasienten, samtidig som pasienten involveres i beslutningsprosessen. Generelt vil valget for første- og andrelinjebehandling være andregenerasjons antidepressiva. Nylig ble esketamin nesespray (intranasal (IN) administrering) godkjent for pasienter med behandlingsresistent MDD (TRD). En pasient får diagnosen TRD når han har brukt to antidepressiva i tilstrekkelig varighet og tilstrekkelig dose uten tilstrekkelig effekt. TRD er assosiert med negativ innvirkning på livskvalitet, høyere risiko for sykehusinnleggelser og selvmord, komorbiditeter, dårligere sosial og yrkesmessig funksjon og høy omsorgsbyrde. Effekten av intranasal bruk av esketamin har blitt demonstrert hos MDD-pasienter med behandlingsresistente symptomer, men også hos personer med ikke-behandlingsresistent depresjon, og er godkjent av FDA og EMA som en tredjelinjebehandling. Foruten den registrerte esketamin-nesesprayen, som ikke er tilgjengelig i alle land for alle pasienter på grunn av de høye kostnadene, øker off-label-bruken av (es)ketamininfusjoner (IV) kraftig over tid for å behandle TRD. Forskning utført så langt indikerer en utvetydig initial betydelig respons på (es)ketamin IV i MDD-populasjoner, uavhengig av om pasienter lider av behandlingsresistent MDD eller ikke. Men til nå har det ikke vært en studie som undersøker dette i en tilstrekkelig stor populasjon. Dette kan være en unik mulighet til å potensielt forhindre at pasienter går over i et behandlingsresistent sykdomsstadium. De potensielle implikasjonene av resultatene av den nåværende studien er forebygging av unødvendige utprøvinger av ineffektive behandlinger, reduksjon av fagbyrden betraktelig, samt reduksjon av helsetjenester og samfunnskostnader.

Mål Hovedmålet er å sammenligne behandlingsresponsen, uttrykt som gjennomsnittlig endring i symptomalvorlighet målt gjennom Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) under en tidlig intensivert farmakologisk behandling med den under behandling som vanlig, hos forsøkspersoner som hadde en førstegangsbehandlingssvikt på deres førstelinjebehandling.

Hovedforsøkets endepunkter Endring i symptomets alvorlighetsgrad totalscore fra baseline (besøk 2) til slutten av behandlingen (besøk 4). Dette måles ved hjelp av MADRS.

Sekundære prøvesluttpunkter

1. Sammenligning av andelen deltakere (EIPT vs. TAU) som er i symptomatisk remisjon ved besøk 4. Remisjon er definert som en MADRS-score ≤ 12.
2. For å sammenligne endringer i alvorlighetsgraden og forbedringsskårene til Clinical Global Impression Scale (CGI 1) mellom de to behandlingsarmene (EIPT/TAU) over den seks ukers behandlingsperioden (besøk 2 versus besøk 4).
3. For å sammenligne endringer i nivåene av depresjon og angst som vurdert med Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS 2) mellom de to behandlingsarmene (EIPT/TAU) over den seks ukers behandlingsperioden (besøk 2 versus besøk 4).
4. For å sammenligne endringer i kognitiv ytelse som målt gjennom Trail Making Test 3, Digit Symbol Substitution Test 4, Rey Auditory Verbal Learning Test 5 samt Perceived Deficits Questionnaire 6 mellom de to behandlingsarmene (EIPT/TAU) i løpet av seks ukers behandling periode (besøk 2 versus besøk 4).
5. For å sammenligne endringer i livskvalitet og funksjonsmål (Q-LES-Q-SF 7, LAPS 8, QLS-100 9 og SDS 10 mellom de to behandlingsarmene (EIPT/TAU) over den seks ukers behandlingsperioden (besøk 2 versus besøk besøk 4).
6. For å sammenligne tilstedeværelsen av bivirkninger som målt gjennom General Assessment of Side Effects Scale (GASE) og rapportert spontant mellom de to behandlingsarmene (EIPT/TAU) over den seks ukers behandlingsperioden (besøk 2 versus besøk 4).
7. For å sammenligne bruk av samtidig medisinering mellom de to behandlingsarmene (EIPT/TAU) over den seks ukers behandlingsperioden (besøk 2 versus besøk 4).
8. For å sammenligne for tidlig seponering (timing og årsak) mellom de to behandlingsarmene (EIPT/TAU) over den seks ukers behandlingsperioden (besøk 2 versus besøk 4).

Studiedesign Den kliniske studien er en internasjonal, multisenterkontrollert, randomisert, åpen studie (med blindede vurderere), med en behandlingsvarighet på fire uker.

Forsøkspopulasjon Målet er å rekruttere 418 forsøkspersoner med alvorlig depressiv lidelse, uten psykotiske trekk. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner, inne- og polikliniske pasienter, i aldersgruppen 18 til 70 år er kvalifisert for deltakelse. De viktigste eksklusjonskriteriene er definert for å beskytte individers velvære, f.eks. å være gravid eller ammende, personer med tidligere svikt på (es)ketamin, møte eventuelle kontraindikasjoner, eller deltakere med kjent intoleranse for (es)ketamin.

Intervensjoner

Forsøkspersonene randomiseres til vanlig behandling (andrelinjebehandling) eller til tidlig intensivert farmakologisk behandling (tredjelinjebehandling). Behandling per kan finnes i tabellen nedenfor:

Tabell 1. Oversikt over behandlingsrandomisering per studieutvalg. MDD-prøve Behandling som vanlig (TAU) Bytt til andrelinjes antidepressiva Early-Intensified Pharmacological Treatment (EIPT) Oral antidepressivum pluss esketamin nesespray eller esketamin IV eller ketamin IV

Etiske betraktninger knyttet til den kliniske utprøvingen, inkludert den forventede fordelen for det enkelte forsøkspersonen eller gruppen av forsøkspersoner representert av forsøkspersonene, samt arten og omfanget av belastning og risiko I den nåværende studien etterlignes klinisk praksis så mye som mulig for å maksimere generaliserbarhet og for gjennomførbarhetsformål. For dette formål følges sammendrag av produktegenskaper (SmPCs) med hensyn til kontraindikasjoner (implementert som eksklusjonskriterium), sikkerhetstiltak og tillatte kombinasjoner med andre medisiner. Stedsbesøk og vurderinger holdes på et minimum for å holde fagbelastningen på et akseptabelt nivå, samtidig som målene for studien oppfylles. Blodprøver for biomarkøranalyser tas kun inn når forsøkspersonene gir samtykke; sikkerhetstiltak utføres som en del av klinisk rutine.

Bruk av både EIPT- og TAU-medisiner innebærer at det er risiko for bivirkninger. For TAU er disse bivirkningene velkjente, og vil ikke være annerledes enn vanlig klinisk praksis. For EIPT er det akutte psykotrope effekter av (es)ketamin som anses som bivirkninger for denne studien, slik som angst, vrangforestillinger, dissosiasjoner og hallusinasjoner (se IMPD). I tillegg rapporteres økt blodtrykk og hjertefrekvens, samt svimmelhet og kvalme. Disse akutte effektene er forbigående og forsvinner fullstendig etter 2 timer. Derfor implementeres en observasjonsperiode på 2 timer etter hver administrering for å overvåke dette nøye. De potensielle bivirkningene av alle behandlinger er velkjente og vil bli overvåket i løpet av studien med en standardisert bivirkningsskala (GASE), spontanrapportering og lokal standardprosedyre for andre tiltak som laboratorietester, fysiske undersøkelser, EKG. Resultatene vil bli fanget opp (som data) og gjennomgått for toleranse. De fleste av testene som skal gjøres som en del av standard klinisk behandling (labtester, EKG, fysisk undersøkelse) for EIPT er også en del av TAU.

En fordel med studien er at samtidig som vi sikrer at toleransen og tilleggsbelastningen forblir akseptabel, forventer vi at den større effekten for å redusere alvorlighetsgraden av symptomene vil rettferdiggjøre økningen i byrden i forhold til TAU-gruppen. Når deltakerne blir behandlet med den intense behandlingen i tidligere stadier av sykdommen (mindre prøving og feiling før de går videre til dette behandlingsalternativet), forventes dette å resultere i en redusert sykdomsbyrde for forsøkspersonene, uttrykt som færre tilbakefall, lavere all- forårsake dødelighet, sykehusinnleggelser og tap av arbeidsplasser og forbedret livskvalitet, i tillegg til lavere samfunns- og helsekostnader samt hindre pasienter i å gå over i en behandlingsresistent behandlingsfase. Sist kan en fordel med deltakelse være at fagene blir grundigere fulgt og undersøkt, og at effekter og bivirkninger derfor måles og håndteres bedre.

Begrunnelse Schizofreni (SZ) påvirker omtrent 4,5 millioner mennesker over hele EU (EU) og er forbundet med årlige helsetjenester og samfunnskostnader på 29 milliarder euro. Påvirkningen på pasientenes daglige liv er enorm, alt fra hyppige tilbakefall og sykehusinnleggelser, manglende evne til å opprettholde jobb eller fortsette skolegang, til lav livskvalitet, nedsatt kognitiv funksjon, selvmordstanker og økt sykelighet. stor belastning for omsorgspersoner. Når de diagnostiseres med schizofreni eller relatert lidelse, blir pasienter ofte foreskrevet antipsykotika. En tredjedel av schizofrenipasientene anses som behandlingsresistente (TR), noe som betyr at minst to antipsykotiske studier har mislyktes. Vanligvis foreskrives klozapin til TR-pasienter, som er effektivt for omtrent 40 % av pasientene. Klozapin er blant de mest effektive behandlingene, med den laveste dødeligheten av alle årsaker. Selv om det er blant de mest effektive antipsykotika, brukes det generelt ikke tidligere i sykdomsforløpet på grunn av liten risiko for alvorlig nøytropeni/agranulocytose, som er grunnen til at pasienter som behandles med klozapin overvåkes intenst. Denne lille risikoen oppveier imidlertid byrden ved ikke å motta en effektiv behandling.

Siden klozapin er blant de mest effektive behandlingene, leder dette til forskningsspørsmålet om tidligere oppstart av tredjelinjebehandling ('tidlig intensivert' farmakologisk behandling; EIPT) vil være mer fordelaktig enn dagens andrelinjebehandlinger (behandling som vanlig; TAU ). Hvis dette virkelig er tilfelle, kan dette føre til forebygging av unødvendige utprøvinger av ineffektive behandlinger, sykehusinnleggelser og anbefalinger for tilpasninger av verdensomspennende retningslinjer, samt en reduksjon av helsetjenester og samfunnskostnader. 2021-prosjektet Psych-STRATA, med det sentrale målet å bane vei for et skifte mot en behandlingsbeslutningsprosess skreddersydd for individet med risiko for behandlingsresistens. For det formål tar etterforskerne sikte på å etablere evidensbaserte kriterier for å ta beslutninger om tidlig intens behandling hos individer med risiko for behandlingsresistens på tvers av de store psykiatriske lidelsene schizofreni, bipolar lidelse og alvorlig depresjon. Den nåværende protokollen fokuserer på prøven av schizofrenipasienter.

Mål Hovedmålet er å sammenligne behandlingsresponsen, uttrykt som gjennomsnittlig endring i symptomalvorlighet målt gjennom Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS) under en tidlig intensivert farmakologisk behandling med den under behandling som vanlig, hos forsøkspersoner som hadde en første -tidsbehandlingssvikt på deres førstelinjebehandling for schizofreni, schizoaffektiv eller schizofreniform lidelse.

Hovedforsøkets endepunkter Gjennomsnittlig endring i symptomets alvorlighetsgrad totalscore fra baseline (besøk 2) til slutten av behandlingen (besøk 4) mellom de to behandlingsarmene (EIPT vs. TAU). Dette måles med PANSS.

Sekundære prøvemål

Sammenligning av andelen deltakere (EIPT vs. TAU) som er i symptomatisk remisjon ved besøk 4. Remisjon er definert som å oppfylle de PANSS modifiserte Andreasen-kriteriene (Lav skåre (≤3) P1. vrangforestillinger; P3. Hallusinatorisk oppførsel; P2. Konseptuell desorganisering; N1. Avstumpet påvirkning; N4. Passiv/apatisk sosial tilbaketrekning; N6. Mangel på spontanitet og flyt av samtale; G5. Manierismer/stilling; G9. Uvanlig tankeinnhold.

For å sammenligne endringer i PANSS subskala-skårer (positive, negative og generelle) mellom de to behandlingsarmene over den seks uker lange behandlingsperioden (besøk 2 versus besøk 4).

For å sammenligne endringer i alvorlighetsgraden og forbedringsskårene til Clinical Global Impression Scale (CGI) mellom de to behandlingsarmene (EIPT/TAU) over den seks ukers behandlingsperioden (besøk 2 versus besøk 4).

For å sammenligne endringer i nivåene av depresjon og angst vurdert med Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) mellom de to behandlingsarmene (EIPT/TAU) over den seks ukers behandlingsperioden (besøk 2 versus besøk 4).

For å sammenligne endringer i kognitiv ytelse som målt gjennom Trail Making Test, Digit Symbol Substitution Test, Rey Auditory Verbal Learning Test samt Perceived Deficits Questionnaire mellom de to behandlingsarmene (EIPT/TAU) over den seks ukers behandlingsperioden (besøk 2 kontra besøk 4).

For å sammenligne endringer i livskvalitet og funksjonsmål (Q-LES-Q-SF, LAPS, QLS-100 og SDS mellom de to behandlingsarmene (EIPT/TAU) over den seks ukers behandlingsperioden (besøk 2 versus besøk 4).

For å sammenligne tilstedeværelsen av bivirkninger som målt gjennom General Assessment of Side Effects Scale (GASE) og rapportert spontant mellom de to behandlingsarmene (EIPT/TAU) over den seks ukers behandlingsperioden (besøk 2 versus besøk 4).

For å sammenligne bruk av samtidig medisinering mellom de to behandlingsarmene (EIPT/TAU) over den seks ukers behandlingsperioden (besøk 2 versus besøk 4).

For å sammenligne for tidlig seponering (timing og årsak) mellom de to behandlingsarmene (EIPT/TAU) over den seks ukers behandlingsperioden (besøk 2 versus besøk 4).

Studiedesign Den kliniske studien er en internasjonal, multisenterkontrollert, randomisert, åpen studie (med blindede vurderere), med en behandlingsvarighet på seks uker.

Forsøkspopulasjon Målet er å rekruttere 418 forsøkspersoner med schizofreni, schizoaffektiv lidelse eller schizofreniform lidelse. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner, inne- og polikliniske pasienter, i aldersgruppen 18 til 70 år er kvalifisert for deltakelse. De viktigste eksklusjonskriteriene er definert for å beskytte individers velvære, f.eks. å være gravid eller ammende, personer med tidligere svikt på klozapin, møte eventuelle kontraindikasjoner, eller deltakere med kjent intoleranse for klozapin.

Intervensjoner Forsøkspersonene er randomisert til behandling som vanlig (andrelinjebehandling) eller til tidlig intensivert farmakologisk behandling (tredjelinjebehandling; klozapin).

Etiske betraktninger knyttet til den kliniske utprøvingen, inkludert forventet nytte for det enkelte individet eller gruppen av forsøkspersoner representert av forsøkspersonene, samt arten og omfanget av belastning og risiko. Alle medisiner som er studert i den nåværende studien er mye brukt (alene eller i kombinasjon ) i klinisk praksis og bivirkningsprofiler er godt etablert. I den nåværende studien etterlignes klinisk praksis så mye som mulig for å maksimere generaliserbarheten og for gjennomførbarhetsformål. For dette formål følges sammendrag av produktegenskaper (SmPCs) med hensyn til kontraindikasjoner (implementert som eksklusjonskriterium), sikkerhetstiltak og forbudte komikasjoner. Stedsbesøk og vurderinger holdes på et minimum for å holde fagbelastningen på et akseptabelt nivå, samtidig som målene for studien oppfylles. Blodprøver for biomarkøranalyser tas kun inn når forsøkspersonene gir samtykke; sikkerhetstiltak utføres som en del av klinisk rutine.

Samlet sett er risikoen lik daglig klinisk praksis; den eneste forskjellen i forhold til klinisk praksis er bruk av tidlig intensivert farmakologisk behandling tidligere i sykdommen. Likevel er disse intense behandlingsalternativene også ofte foreskrevet av klinikere. Det er ingen indikasjoner i eksisterende litteratur eller klinisk praksis på at tidligere introduksjon av disse medikamentene utgjør en sikkerhetsrisiko når de brukes i en tidligere sykdomsfase enn angitt i preparatomtalen.

En fordel med studien er at hvis det faktisk viser seg at klozapinet er forbundet med mer symptomforbedring sammenlignet med behandling som vanlig, må fremtidige pasienter gjennom mindre prøving og feiling, noe som resulterer i redusert belastning (høyere livskvalitet, mindre arbeidsledighet, færre sykehusinnleggelser) for pasienter og pleiere samt lavere samfunns- og helsekostnader.

VIKTIG: Studien ble sendt til europeiske myndigheter før (se NCT05603104) og de ba om å dele denne studien i 3 studier (1 for hver diagnostisk kategori). Vi har gjort dette og opprettet 3 nye ClinicalTrials.gov studier også, hvorfra dette er en for alvorlig depressiv lidelse. Når vi har mottatt NCT-numrene for SZ og BD, legger vi dem til her. Nettstedet i Storbritannia (London) fulgte rådene og vil sende inn 3 separate protokoller og er derfor inkludert i gjeldende post. Israel har imidlertid allerede levert dette som én protokoll. Derfor beholder vi den gamle clinicaltrials.gov nummer for Israel (NCT05603104).