一次治療で初回治療が失敗した被験者における通常の治療と比較した、大うつ病性障害に対する4週間の強化薬物療法の効果。 (INTENSIFY MDD)

理論的根拠 欧州連合では現在、2,800 万人以上がうつ病に苦しんでいます。 大うつ病性障害 (MDD) は、最も一般的な精神疾患の 1 つです。 この症状は、社会的、職業的、その他の重要な機能領域において臨床的に重大な苦痛や障害を引き起こします。 MDD の治療にはいくつかの抗うつ薬があり、薬の処方には試行錯誤の過程が必要です。 ガイドラインでは、抗うつ薬を処方する順序について明確にアドバイスしていません。 抗うつ薬の選択は、患者を意思決定プロセスに参加させながら、患者に合わせて選択する必要があります。 一般に、第一選択および第二選択の治療法として選択されるのは第二世代の抗うつ薬です。 最近、エスケタミン点鼻スプレー (鼻腔内 (IN) 投与) が治療抵抗性 MDD (TRD) 患者に対して承認されました。 患者は、2 種類の抗うつ薬を十分な期間および適切な用量で使用しても、十分な効果が得られなかった場合に TRD と診断されます。 TRD は、生活の質への悪影響、入院や自殺の高いリスク、併存疾患、社会的および職業的機能の低下、介護者の負担の増加と関連しています。 エスケタミンの鼻腔内使用の有効性は、治療抵抗性症状のあるMDD患者だけでなく、治療抵抗性でないうつ病患者でも実証されており、FDAおよびEMAによって第三選択治療として承認されています。 登録済みのエスケタミン点鼻スプレーは、費用が高いためすべての国ですべての患者に利用できるわけではありませんが、TRD の治療のために適応外の (エス)ケタミン点滴静注 (IV) の利用が時間の経過とともに広範囲に増加しています。 これまでに実施された研究は、患者が治療抵抗性 MDD を患っているかどうかに関係なく、MDD 集団における (es)ケタミン IV に対する初期の実質的な反応が明らかであることを示しています。 しかし、これまで、十分に大きな集団を対象としてこれを調査した研究はありませんでした。 これは、患者が治療抵抗性疾患段階に進行するのを潜在的に防ぐまたとない機会となる可能性があります。 今回の研究結果がもたらす潜在的な影響は、効果のない治療法による不必要な治験の防止、被験者の負担の大幅な軽減、そして医療費と社会的コストの削減である。

目的 主な目的は、早期に強化された薬物治療下でのモンゴメリー・オスベルグうつ病評価スケール (MADRS) によって測定される症状重症度の平均変化として表される治療反応を、通常の治療下と比較することです。初回治療での初回治療失敗。

主要な試験エンドポイント ベースライン (来院 2) から治療終了 (来院 4) までの症状重症度合計スコアの変化。 これは MADRS を使用して測定されます。

二次試験エンドポイント

1. 訪問 4 の時点で症状が寛解している参加者の割合 (EIPT 対 TAU) の比較。寛解は MADRS スコア ≤ 12 として定義されます。
2. 6 週間の治療期間 (来院 2 対 来院 4) にわたる 2 つの治療群 (EIPT/TAU) 間の臨床グローバル印象スケール (CGI 1) の重症度および改善サブスコアの変化を比較するため。
3. 病院不安抑うつスケール（HADS 2）で評価したうつ病と不安のレベルの変化を、2つの治療群（EIPT/TAU）間で6週間の治療期間（来院2対来院4）にわたって比較する。
4. 6週間の治療期間中の2つの治療群（EIPT/TAU）間で、トレイルメイキングテスト3、数字記号置換テスト4、レイ聴覚言語学習テスト5、および知覚欠陥質問票6を通じて測定された認知能力の変化を比較するため期間 (訪問 2 と訪問 4)。
5. 6 週間の治療期間にわたる 2 つの治療群 (EIPT/TAU) 間の生活の質と機能測定値 (Q-LES-Q-SF 7、LAPS 8、QLS-100 9 および SDS 10) の変化を比較するため (来院 2 と来院 2) 4）を参照してください。
6. 6週間の治療期間（来院2と来院4）にわたって、2つの治療群（EIPT/TAU）間で副作用の一般評価スケール（GASE）によって測定され、自発的に報告された副作用の存在を比較する。
7. 6 週間の治療期間にわたって 2 つの治療群 (EIPT/TAU) 間の併用薬の使用を比較するため (来院 2 対 来院 4)。
8. 6週間の治療期間（来院2と来院4）にわたって2つの治療群（EIPT/TAU）間の早期中止（タイミングと理由）を比較する。

試験デザイン この臨床試験は国際多施設共同対照無作為化非盲検試験（盲検評価者による）で、治療期間は 4 週間です。

試験対象者 精神病的特徴のない大うつ病性障害の被験者 418 名を募集することが目的です。 参加資格は18歳から70歳までの入院患者、外来患者の男女。 主な除外基準は、被験者の健康を保護するために定義されています。 妊娠中または授乳中、以前に(エス)ケタミンに失敗したことがある被験者、禁忌に該当している、または(エス)ケタミンに対する既知の不耐性を持つ参加者。

介入

被験者は、通常の治療（二次治療）または早期に強化された薬物治療（三次治療）に無作為に割り当てられます。 それぞれの治療法は以下の表にあります。

表1。 研究サンプルごとの治療のランダム化の概要。 MDD サンプル 通常通りの治療（TAU） 二次抗うつ薬への切り替え 早期強化薬理学的治療（EIPT） 経口抗うつ薬とエスケタミン点鼻スプレーまたはエスケタミン IV またはケタミン IV

臨床試験に関連する倫理的考慮事項には、個々の被験者または治験被験者に代表される被験者グループに期待される利益、ならびに負担とリスクの性質および範囲が含まれます。 現在の研究では、臨床実践は最大限に模倣されています。一般化可能性と実現可能性を目的としています。 この目的を達成するために、禁忌 (除外基準として実装)、安全対策、および他の薬剤との許可された組み合わせに関して、製品特性の概要 (SmPC) に従います。 研究の目的を達成しながら、被験者の負担を許容可能なレベルに保つために、現場訪問と評価は最小限に抑えられます。 バイオマーカー分析のための血液サンプルは、被験者が同意した場合にのみ収集されます。安全対策は臨床ルーチンの一部として実行されます。

EIPT 薬と TAU 薬の両方を使用することは、副作用のリスクがあることを意味します。 TAU の場合、これらの副作用はよく知られており、通常の臨床診療と何ら変わりません。 EIPT の場合、不安、妄想的思考、解離、幻覚など、この研究では副作用と考えられる (エス)ケタミンの急性向精神作用があります (IMPD を参照)。 さらに、血圧や心拍数の上昇、めまいや吐き気も報告されています。 これらの急性影響は一時的なもので、2 時間後には完全に消失します。 したがって、これを注意深く監視するために、毎回の投与後に 2 時間の観察期間が設けられます。 すべての治療法の潜在的な副作用はよく知られており、研究中は標準化副作用尺度（GASE）、自発的報告、および臨床検査、身体検査、心電図などのその他の測定に関する現地の標準手順を使用して監視されます。 結果は（データとして）取得され、忍容性が検討されます。 EIPT の標準臨床ケア (臨床検査、ECG、身体検査) の一部として行われる検査のほとんども TAU の一部です。

この研究の利点は、忍容性と追加の負担が許容範囲内であることを保証しながら、症状の重症度を軽減する効果がより大きいため、TAU グループと比較して負担の増加が正当化されると予想されることです。 参加者が病気の初期段階で強力な治療を受けると（この治療選択肢に移る前の試行錯誤が少なくなります）、再発の減少、すべての症状の低下として表される、被験者の病気の負担の軽減が期待されます。死亡、入院、失業を引き起こし、生活の質を向上させるだけでなく、社会コストや医療費を削減し、患者が治療抵抗性の治療段階に移行することを防ぎます。 最後に、参加の利点は、被験者がより徹底的に追跡および検査されるため、効果と副作用がより適切に測定および管理されることです。

理論的根拠 統合失調症 (SZ) は欧州連合 (EU) 全体で約 450 万人が罹患しており、年間 290 億ユーロの医療費と社会的費用が発生しています。 患者の日常生活への影響は大きく、頻繁な再発や入院、仕事の維持や学校教育の継続の不可能から、生活の質の低下、認知機能の低下、自殺念慮、さらには罹患率の増加に至るまで多岐にわたります。介護者の負担が大きい。 統合失調症または関連疾患と診断されると、患者は通常、抗精神病薬を処方されます。 統合失調症患者の 3 分の 1 は治療抵抗性 (TR) とみなされており、これは少なくとも 2 つの抗精神病薬の臨床試験が失敗していることを意味します。 通常、クロザピンは TR 患者に処方され、患者の約 40% に効果があります。 クロザピンは最も効果的な治療法の一つであり、全死因死亡率が最も低い。 クロザピンは最も効果的な抗精神病薬の一つですが、重篤な好中球減少症/無顆粒球症のリスクが小さいため、一般に病気の経過の初期には使用されません。そのため、クロザピンで治療されている患者は厳重に監視されます。 しかし、この小さなリスクは、効果的な治療を受けられないという負担を上回ります。

クロザピンは最も効果的な治療法の一つであるため、このことは、第 3 選択治療 (「早期強化」薬物療法、EIPT) の早期開始が現在の第 2 選択治療 (通常の治療、TAU) よりも有益であるかどうかという研究上の疑問につながります。 ）。 もしこれが事実であれば、効果のない治療法や入院、世界的なガイドラインの適応に関する推奨などの不必要な治験の防止、さらには医療費や社会的コストの削減につながる可能性がある INTENSIFY-統合失調症試験は、より大規模なHorizo​​n試験の一部である2021 年のプロジェクト Psych-STRATA は、治療抵抗性のリスクがある個人に合わせた治療意思決定プロセスへの移行への道を開くことを中心目標としています。 そのために研究者らは、統合失調症、双極性障害、大うつ病といった主要な精神疾患において、治療抵抗性のリスクがある個人に対して早期に集中治療を決定するための証拠に基づいた基準を確立することを目指している。 現在のプロトコルは、統合失調症患者のサンプルに焦点を当てています。

目的 主な目的は、最初の治療を受けた被験者において、早期に強化された薬物治療下での陽性および陰性症候群スケール（PANSS）を通じて測定される症状重症度の平均変化として表される治療反応を、通常の治療下での治療反応と比較することです。 -統合失調症、統合失調感情性障害、または統合失調症様障害の第一選択治療での治療失敗。

試験の主要エンドポイント 2 つの治療群間でのベースライン (来院 2) から治療終了 (来院 4) までの症状重症度合計スコアの平均変化 (EIPT 対 TAU)。 これはPANSSを使用して測定されます。

二次試験の目的

訪問 4 で症状が寛解している参加者の割合 (EIPT 対 TAU) の比較。寛解は、PANSS 修正アンドレアセン基準を満たすものとして定義されます (低スコア (≤3) P1. 妄想。 P3. 幻覚行動; P2。 概念的な混乱。 N1. 鈍感な感情。 N4。 消極的/無関心な社会的引きこもり。 N6. 自発性や会話の流れが欠けている。 G5。 マナーや所作。 G9。 異常な思考内容。

6 週間の治療期間 (来院 2 対 来院 4) にわたる 2 つの治療群間の PANSS サブスケール スコア (陽性、陰性、一般) の変化を比較するため。

6 週間の治療期間 (来院 2 対 来院 4) にわたる 2 つの治療群 (EIPT/TAU) 間の臨床グローバル印象スケール (CGI) の重症度および改善サブスコアの変化を比較するため。

病院不安抑うつスケール（HADS）で評価したうつ病と不安のレベルの変化を、2つの治療群（EIPT/TAU）間で6週間の治療期間（来院2対来院4）にわたって比較する。

6 週間の治療期間（訪問 2対訪問4）。

6週間の治療期間（来院2と来院4）にわたる2つの治療群（EIPT/TAU）間の生活の質と機能指標（Q-LES-Q-SF、LAPS、QLS-100およびSDS）の変化を比較する。

6週間の治療期間（来院2と来院4）にわたって、2つの治療群（EIPT/TAU）間で副作用の一般評価スケール（GASE）によって測定され、自発的に報告された副作用の存在を比較する。

6 週間の治療期間にわたって 2 つの治療群 (EIPT/TAU) 間の併用薬の使用を比較するため (来院 2 対 来院 4)。

6週間の治療期間（来院2と来院4）にわたって2つの治療群（EIPT/TAU）間の早期中止（タイミングと理由）を比較する。

試験デザイン この臨床試験は国際多施設共同対照無作為化非盲検試験（盲検評価者による）で、治療期間は6週間です。

試験対象者 統​​合失調症、統合失調感情障害、または統合失調症様障害を患う 418 人の被験者を募集することが目的です。 参加資格は18歳から70歳までの入院患者、外来患者の男女。 主な除外基準は、被験者の健康を保護するために定義されています。 妊娠中または授乳中、以前にクロザピンで失敗したことがある被験者、禁忌に該当している被験者、またはクロザピンに対する既知の不耐性のある参加者。

介入 被験者は、通常の治療（二次治療）または初期の強化薬物療法（第三選択治療; クロザピン）に無作為に割り当てられます。

個々の被験者または被験者に代表される被験者グループに期待される利益、負担とリスクの性質および範囲を含む、臨床試験に関連する倫理的考慮事項 現在の試験で研究されているすべての薬剤は広く使用されています（単独または組み合わせて） ）臨床現場では使用されており、副作用プロファイルは十分に確立されています。 現在の研究では、一般化可能性を最大限に高め、実現可能性を高めるために、臨床実践が可能な限り模倣されています。 この目的を達成するために、禁忌 (除外基準として実装)、安全対策、および禁止されているコメディーに関して、製品特性の概要 (SmPC) に従います。 研究の目的を達成しながら、被験者の負担を許容可能なレベルに保つために、現場訪問と評価は最小限に抑えられます。 バイオマーカー分析のための血液サンプルは、被験者が同意した場合にのみ収集されます。安全対策は臨床ルーチンの一部として実行されます。

全体として、リスクは日常の臨床診療と同様です。臨床実践との唯一の違いは、病気の初期段階で早期に強化された薬物療法を適用することです。 それでも、これらの強力な治療オプションも臨床医によって処方されるのが一般的です。 既存の文献や臨床実践には、SmPC で示されているよりも早い病気の段階で使用した場合に、これらの薬剤の早期導入が安全性リスクを引き起こすという兆候はありません。

この研究の利点は、クロザピンが通常の治療と比較してより多くの症状改善に関連していることが実際に判明した場合、将来患者が経験する試行錯誤が少なくなり、結果として負担が軽減されることです（生活の質の向上、患者と介護者の失業、入院の減少、社会コストと医療費の削減。

重要: この研究は以前に欧州当局に提出されており (NCT05603104 を参照)、当局はこの研究を 3 つの研究 (診断カテゴリーごとに 1 つ) に分割するよう要求しました。 これを実行し、3 つの新しい ClinicalTrials.gov を作成しました。 これは大うつ病性障害に関する研究でもあります。 SZ と BD の NCT 番号を受け取り次第、ここに追加します。 英国 (ロンドン) の施設はアドバイスに従い、3 つの別々のプロトコルを提出する予定であるため、現在の記録に含まれています。 しかし、イスラエルはすでにこれを一つの議定書として提出している。 したがって、古いclinicaltrials.govを保存します。 イスラエルの番号 (NCT05603104)。