Neljän viikon tehostetun lääkehoidon vaikutus vakavaan masennushäiriöön verrattuna tavanomaiseen hoitoon potilailla, joiden hoito epäonnistui ensimmäisen kerran. (INTENSIFY MDD)

Perustelut Yli 28 miljoonaa ihmistä kärsii nykyisestä masennushäiriöstä Euroopan unionissa. Masennushäiriö (MDD) on yksi yleisimmistä psykiatrisista sairauksista. Oireet aiheuttavat kliinisesti merkittävää kärsimystä tai heikkenemistä sosiaalisilla, ammatillisilla ja muilla tärkeillä toiminta-alueilla. MDD:n hoitoon on saatavilla useita masennuslääkkeitä, ja lääkkeiden määrääminen on yrityksen ja erehdyksen prosessi. Ohjeissa ei nimenomaisesti neuvota, missä järjestyksessä masennuslääke tulisi määrätä. Masennuslääkkeen valinta tulee räätälöidä potilaan mukaan ja ottaa potilas mukaan päätöksentekoprosessiin. Yleensä ensimmäisen ja toisen linjan hoitoon valitaan toisen sukupolven masennuslääke. Äskettäin esketamiini-nenäsumute (intranasaalinen (IN) anto) hyväksyttiin potilaille, joilla on hoitoresistentti MDD (TRD). Potilaalla diagnosoidaan TRD, kun hän on käyttänyt kahta masennuslääkettä riittävän pitkään ja riittävän annoksen ilman riittävää vaikutusta. TRD liittyy kielteiseen vaikutukseen elämänlaatuun, suurempaan sairaalahoito- ja itsemurhariskiin, liitännäissairauksiin, huonompaan sosiaaliseen ja ammatilliseen toimintaan sekä korkeaan hoitotaakkaan. Esketamiinin intranasaalisen käytön tehokkuus on osoitettu MDD-potilailla, joilla on hoitoresistenttejä oireita, mutta myös potilailla, joilla on ei-hoitoresistentti masennus, ja FDA ja EMA ovat hyväksyneet sen kolmannen linjan hoidoksi. Rekisteröidyn esketamiini-nenäsumutteen lisäksi, joka ei ole kaikkien potilaiden saatavilla kaikissa maissa korkeiden kustannusten vuoksi, (es)ketamiini-infuusioiden (IV) käyttö on lisääntynyt ajan myötä voimakkaasti TRD:n hoidossa. Tähän mennessä tehdyt tutkimukset osoittavat yksiselitteisen alkuperäisen merkittävän vasteen (es)ketamiini IV:lle MDD-populaatioissa riippumatta siitä, kärsivätkö potilaat hoitoresistentistä MDD:stä. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole tehty tutkimusta, jossa tätä olisi tutkittu riittävän suurella populaatiolla. Tämä voi olla ainutlaatuinen tilaisuus mahdollisesti estää potilaiden eteneminen hoitoresistenttiin sairausvaiheeseen. Tämän tutkimuksen tulosten mahdollisina seurauksina ovat tehottomia hoitoja koskevien tarpeettomien kokeiden estäminen, koehenkilöiden taakan huomattava vähentäminen sekä terveydenhuollon ja yhteiskunnallisten kustannusten pieneneminen.

Tavoite Ensisijaisena tavoitteena on verrata hoitovastetta, joka ilmaistaan ​​oireiden vakavuuden keskimääräisenä muutoksena mitattuna Montgomery-Åsbergin masennuksen arviointiasteikolla (MADRS) varhaisessa tehostetussa farmakologisessa hoidossa tavanomaisessa hoidossa olevaan hoitovasteeseen potilailla, joilla oli ensimmäisen hoidon epäonnistumisesta ensilinjan hoidossa.

Tärkeimmät tutkimuksen päätepisteet Muutos oireiden vakavuuden kokonaispisteydessä lähtötasosta (käynti 2) hoidon loppuun (käynti 4). Tämä mitataan MADRS:n avulla.

Toissijaisen kokeilun päätepisteet

1. Niiden osallistujien osuuden (EIPT vs. TAU) vertailu, joiden oireet ovat remissiossa käynnillä 4. Remissio määritellään MADRS-pisteeksi ≤ 12.
2. Vertailla muutoksia kliinisen maailmanlaajuisen vaikutelman asteikon (CGI 1) vakavuuden ja paranemisen alapisteissä kahden hoitohaaran (EIPT/TAU) välillä kuuden viikon hoitojakson aikana (käynti 2 vs. käynti 4).
3. Vertaamaan muutoksia masennuksen ja ahdistuneisuuden tasoissa, jotka on arvioitu sairaalan ahdistuneisuus- ja masennusasteikolla (HADS 2) kahden hoitohaaran (EIPT/TAU) välillä kuuden viikon hoitojakson aikana (käynti 2 vs. käynti 4).
4. Kognitiivisen suorituskyvyn muutosten vertailemiseksi, jotka mitattiin polun tekemistestillä 3, numerosymbolien korvaustestillä 4, Reyn kuulo-verbaalisen oppimisen testillä 5 sekä havaittujen puutteiden kyselylomakkeella 6 kahden hoitohaaran välillä (EIPT/TAU) kuuden viikon hoidon aikana. (käynti 2 vs. käynti 4).
5. Vertaa elämänlaadun ja toimintamittojen muutoksia (Q-LES-Q-SF 7, LAPS 8, QLS-100 9 ja SDS 10 kahden hoitohaaran välillä (EIPT/TAU) kuuden viikon hoitojakson aikana (käynti 2 vs. vierailu 4).
6. Sivuvaikutusten esiintymisen vertaaminen yleisen sivuvaikutusten arviointiasteikon (GASE) avulla mitattuna ja spontaanisti raportoituna kahden hoitohaaran välillä (EIPT/TAU) kuuden viikon hoitojakson aikana (käynti 2 vs. käynti 4).
7. Vertailla samanaikaisen lääkityksen käyttöä kahden hoitohaaran välillä (EIPT/TAU) kuuden viikon hoitojakson aikana (käynti 2 vs. käynti 4).
8. Ennenaikaisen hoidon lopettamisen (aika ja syy) vertailu kahden hoitohaaran välillä (EIPT/TAU) kuuden viikon hoitojakson aikana (käynti 2 vs. käynti 4).

Kokeen suunnittelu Kliininen tutkimus on kansainvälinen, monikeskuskontrolloitu, satunnaistettu, avoin tutkimus (sokkoutettujen arvioijien kanssa), jonka hoidon kesto on neljä viikkoa.

Koepopulaatio Tavoitteena on saada mukaan 418 koehenkilöä, joilla on vaikea masennus ilman psykoottisia piirteitä. Osallistumiskelpoisia ovat 18–70-vuotiaat mies- ja naispotilaat, avo- ja avohoitopotilaat. Tärkeimmät poissulkemiskriteerit on määritelty koehenkilöiden hyvinvoinnin turvaamiseksi, mm. raskaana oleminen tai imetys, henkilöt, jotka ovat aiemmin epäonnistuneet (es)ketamiinissa, täyttävät kaikki vasta-aiheet, tai osallistujat, joiden tiedetään intoleranssia (es)ketamiinille.

Interventiot

Koehenkilöt satunnaistetaan normaaliin hoitoon (toisen linjan hoito) tai varhaisessa tehostetussa lääkehoidossa (kolmannen linjan hoito). Hoito per löytyy alla olevasta taulukosta:

Pöytä 1. Yleiskatsaus hoidon satunnaistamisesta tutkimusnäytettä kohti. MDD-näyte Hoito tavalliseen tapaan (TAU) Vaihda toisen linjan masennuslääkkeeseen Early-Intensified Pharmacological Treatment (EIPT) Suun kautta otettava masennuslääke ja esketamiini nenäsumute tai esketamiini IV tai ketamiini IV

Kliiniseen tutkimukseen liittyvät eettiset näkökohdat, mukaan lukien odotettu hyöty yksittäiselle koehenkilölle tai koehenkilöiden edustamalle tutkimushenkilöryhmälle sekä rasitteen ja riskien luonne ja laajuus Tässä tutkimuksessa kliinistä käytäntöä jäljitellään niin paljon kuin mahdollista maksimoimiseksi yleistettävyyden ja toteutettavuuden vuoksi. Tätä varten noudatetaan valmisteyhteenvetoja (SmPC) vasta-aiheiden (toteutettu poissulkemiskriteerinä), turvallisuustoimenpiteiden ja sallittujen yhdistelmien osalta muiden lääkkeiden kanssa. Paikkavierailut ja arvioinnit pidetään mahdollisimman vähäisinä, jotta tutkittavien taakka pysyy hyväksyttävällä tasolla ja samalla saavutetaan tutkimuksen tavoitteet. Verinäytteet biomarkkerianalyysejä varten kerätään vain, kun koehenkilöt antavat suostumuksensa; turvatoimenpiteet suoritetaan osana kliinistä rutiinia.

Sekä EIPT- että TAU-lääkkeiden käyttö merkitsee sivuvaikutusten riskiä. TAU:n osalta nämä sivuvaikutukset ovat hyvin tunnettuja, eivätkä ne eroaisi tavallisesta kliinisestä käytännöstä. EIPT:ssä (es)ketamiinilla on akuutteja psykotrooppisia vaikutuksia, joita pidetään tässä tutkimuksessa sivuvaikutuksina, kuten ahdistuneisuus, harhaluuloiset ajatukset, dissosiaatio ja hallusinaatiot (katso IMPD:t). Lisäksi on raportoitu kohonnutta verenpainetta ja sydämen sykettä sekä huimausta ja pahoinvointia. Nämä akuutit vaikutukset ovat ohimeneviä ja häviävät kokonaan 2 tunnin kuluttua. Siksi jokaisen annon jälkeen 2 tunnin tarkkailujakso toteutetaan tämän tarkkailemiseksi. Kaikkien hoitojen mahdolliset sivuvaikutukset ovat hyvin tiedossa, ja niitä seurataan tutkimuksen aikana standardoidulla sivuvaikutusasteikolla (GASE), spontaanilla raportoinnilla ja paikallisella standardimenettelyllä koskien muita toimenpiteitä, kuten laboratoriotestejä, fyysisiä tutkimuksia ja EKG:itä. Tulokset kerätään (tietoina) ja tarkistetaan siedettävyyden varalta. Suurin osa EIPT:n normaalin kliinisen hoidon osana suoritettavista testeistä (laboratoriotestit, EKG, fyysinen tutkimus) ovat myös osa TAU:ta.

Tutkimuksen etuna on, että samalla kun varmistetaan siedettävyyden ja lisäkuormituksen pysyminen hyväksyttävänä, odotamme, että suurempi vaikutus oireiden vakavuuden vähentämisessä oikeuttaa taakan lisäämisen TAU-ryhmään verrattuna. Kun osallistujia hoidetaan intensiivisellä hoidolla sairauden aikaisemmassa vaiheessa (vähemmän yritystä ja virhettä ennen kuin siirrytään tähän hoitovaihtoehtoon), tämän odotetaan johtavan koehenkilöiden sairaustaakan vähentymiseen, ilmaistuna vähemmän uusiutumisina, alentaa kaikki aiheuttavat kuolleisuutta, sairaalahoitoja ja työpaikkojen menetyksiä ja elämänlaadun paranemista sekä alentavat yhteiskunnallisia ja terveydenhuollon kustannuksia sekä estävät potilaita siirtymästä hoitoresistenttiin hoitovaiheeseen. Lopuksi osallistumisen etuna voisi olla se, että aiheita seurataan ja tutkitaan tarkemmin, jolloin vaikutuksia ja sivuvaikutuksia mitataan ja hallitaan paremmin.

Perustelu Skitsofrenia (SZ) sairastaa noin 4,5 miljoonaa ihmistä kaikkialla Euroopan unionissa (EU), ja se liittyy vuosittain 29 miljardin euron terveydenhuolto- ja yhteiskunnallisiin kustannuksiin. Vaikutus potilaiden jokapäiväiseen elämään on valtava, ja se ulottuu toistuvista uusiutumisista ja sairaalahoidoista, kyvyttömyydestä säilyttää työpaikka tai jatkaa koulunkäyntiä heikentyneeseen elämänlaatuun, kognitiivisten toimintojen heikkenemiseen, itsemurha-ajatuksiin ja lisääntyneeseen sairastuvuusasteeseen. suuri taakka hoitajille. Kun potilaille diagnosoidaan skitsofrenia tai siihen liittyvä sairaus, heille määrätään yleensä psykoosilääkkeitä. Kolmannesta skitsofreniapotilaista pidetään hoitoresistentteinä (TR), mikä tarkoittaa, että vähintään kaksi antipsykoottista tutkimusta on epäonnistunut. Tyypillisesti TR-potilaille määrätään klotsapiinia, joka on tehokas noin 40 %:lle potilaista. Klotsapiini on yksi tehokkaimmista hoitomuodoista, ja sen kaikista syistä johtuva kuolleisuus on alhaisin. Vaikka se on yksi tehokkaimmista psykoosilääkkeistä, sitä ei yleensä käytetä aikaisemmin sairauden aikana, koska vakavan neutropenian/agranulosytoosin riski on pieni, minkä vuoksi klotsapiinihoitoa saavia potilaita seurataan tiiviisti. Tämä pieni riski kuitenkin painaa tehokkaan hoidon puuttumisen aiheuttaman taakan.

Koska klotsapiini on yksi tehokkaimmista hoitomuodoista, tämä johtaa tutkimuskysymykseen, olisiko kolmannen linjan hoidon aikaisempi aloittaminen ("varhainen tehostettu" lääkehoito; EIPT) hyödyllisempää kuin nykyiset toisen linjan hoidot (hoito kuten tavallisesti; TAU) ). Jos näin todella on, tämä voi johtaa tarpeettomien tehottomien hoitojen, sairaalahoitojen ja maailmanlaajuisten ohjeiden mukauttamissuositusten estämiseen sekä terveydenhuollon ja yhteiskunnallisten kustannusten alenemiseen. INTENSIFY-Skitsofrenia-tutkimus on osa laajempaa Horisonttia. 2021 -projekti Psych-STRATA, jonka keskeisenä tavoitteena on valmistella tietä siirtymiselle kohti hoitoresistenssiriskissä oleville henkilöille räätälöityä hoidon päätöksentekoprosessia. Tätä varten tutkijat pyrkivät luomaan näyttöön perustuvat kriteerit, joiden avulla voidaan tehdä päätöksiä varhaisesta intensiivisestä hoidosta henkilöille, joilla on riski saada hoitoresistenssi tärkeimpien psykiatristen häiriöiden, kuten skitsofrenian, kaksisuuntaisen mielialahäiriön ja vakavan masennuksen, osalta. Nykyinen protokolla keskittyy skitsofreniapotilaiden otokseen.

Tavoite Ensisijaisena tavoitteena on verrata hoitovastetta, joka ilmaistaan ​​oireiden vakavuuden keskimääräisenä muutoksena mitattuna positiivisten ja negatiivisten oireyhtymäasteikolla (PANSS) varhaisessa tehostetussa farmakologisessa hoidossa tavanomaisessa hoidossa olevaan hoitovasteeseen potilailla, joilla oli ensimmäinen - hoidon epäonnistuminen skitsofrenian, skitsoaffektiivisen tai skitsofrenian kaltaisen häiriön ensilinjan hoidossa.

Tärkeimmät tutkimuksen päätetapahtumat Keskimääräinen muutos oireiden vakavuuden kokonaispisteydessä lähtötasosta (käynti 2) hoidon loppuun (käynti 4) kahden hoitohaaran välillä (EIPT vs. TAU). Tämä mitataan PANSSilla.

Toissijaisen kokeilun tavoitteet

Niiden osallistujien osuuden (EIPT vs. TAU) vertailu, jotka ovat oireenmukaisessa remissiossa käynnillä 4. Remission määritellään täyttävän PANSS-muokatut Andreasen-kriteerit (Matalat pisteet (≤3) P1. Harhaluulot; P3. Hallusinatorinen käyttäytyminen; P2. Käsitteellinen epäjärjestys; N1. Tylstynyt vaikutus; N4. Passiivinen/apaattinen sosiaalinen vetäytyminen; N6. Spontaaniuden ja keskustelun sujuvuuden puute; G5. Manerismit/asettelu; G9. Epätavallinen ajatussisältö.

Vertailla muutoksia PANSS-alaskaalan pisteissä (positiivinen, negatiivinen ja yleinen) kahden hoitoryhmän välillä kuuden viikon hoitojakson aikana (käynti 2 vs. käynti 4).

Vertailla muutoksia kliinisen maailmanlaajuisen vaikutelman asteikon (CGI) vakavuuden ja paranemisen alapisteissä kahden hoitohaaran (EIPT/TAU) välillä kuuden viikon hoitojakson aikana (käynti 2 vs. käynti 4).

Vertaamaan muutoksia masennuksen ja ahdistuneisuuden tasoissa, jotka on arvioitu sairaalan ahdistuneisuus- ja masennusasteikolla (HADS) kahden hoitohaaran (EIPT/TAU) välillä kuuden viikon hoitojakson aikana (käynti 2 vs. käynti 4).

Kognitiivisen suorituskyvyn muutosten vertaaminen, jotka on mitattu Trail Making Test -testillä, numerosymbolien korvaustestillä, Reyn kuulo-verbaalisen oppimisen testillä sekä havaittujen puutteiden kyselylomakkeella kahden hoitohaaran välillä (EIPT/TAU) kuuden viikon hoitojakson aikana (käynti 2). vs. vierailu 4).

Vertaa elämänlaadun ja toimintamittojen muutoksia (Q-LES-Q-SF, LAPS, QLS-100 ja SDS kahden hoitohaaran välillä (EIPT/TAU) kuuden viikon hoitojakson aikana (käynti 2 vs. käynti 4).

Sivuvaikutusten esiintymisen vertaaminen yleisen sivuvaikutusten arviointiasteikon (GASE) avulla mitattuna ja spontaanisti raportoituna kahden hoitohaaran välillä (EIPT/TAU) kuuden viikon hoitojakson aikana (käynti 2 vs. käynti 4).

Vertailla samanaikaisen lääkityksen käyttöä kahden hoitohaaran välillä (EIPT/TAU) kuuden viikon hoitojakson aikana (käynti 2 vs. käynti 4).

Ennenaikaisen hoidon lopettamisen (aika ja syy) vertailu kahden hoitohaaran välillä (EIPT/TAU) kuuden viikon hoitojakson aikana (käynti 2 vs. käynti 4).

Kokeen suunnittelu Kliininen tutkimus on kansainvälinen, monikeskuskontrolloitu, satunnaistettu, avoin tutkimus (sokkoutettujen arvioijien kanssa), jonka hoidon kesto on kuusi viikkoa.

Koepopulaatio Tavoitteena on saada mukaan 418 henkilöä, joilla on skitsofrenia, skitsoaffektiivinen häiriö tai skitsofreeninen häiriö. Osallistumiskelpoisia ovat 18–70-vuotiaat mies- ja naispotilaat, avo- ja avohoitopotilaat. Tärkeimmät poissulkemiskriteerit on määritelty koehenkilöiden hyvinvoinnin turvaamiseksi, mm. raskaana oleville tai imettäville henkilöille, potilaille, joilla on aikaisempi epäonnistuminen klotsapiinihoidossa, jotka täyttävät kaikki vasta-aiheet tai osallistujat, jotka eivät siedä klotsapiinia.

Interventiot Koehenkilöt satunnaistetaan normaaliin hoitoon (toisen linjan hoito) tai varhaisessa tehostetussa lääkehoidossa (kolmannen linjan hoito; klotsapiini).

Kliiniseen tutkimukseen liittyvät eettiset näkökohdat, mukaan lukien odotettu hyöty yksittäiselle koehenkilölle tai tutkimushenkilöiden edustamalle tutkimushenkilöryhmälle sekä rasitteen ja riskien luonne ja laajuus. Kaikkia tässä tutkimuksessa tutkittuja lääkkeitä käytetään laajalti (yksin tai yhdistelmänä) ) kliinisessä käytännössä ja sivuvaikutusprofiilit ovat vakiintuneet. Tässä tutkimuksessa kliinistä käytäntöä jäljitellään mahdollisimman paljon yleistettävyyden maksimoimiseksi ja toteutettavuussyistä. Tätä tarkoitusta varten noudatetaan valmisteyhteenvetoja (SmPC) vasta-aiheiden (toteutettu poissulkemiskriteerinä), turvallisuustoimenpiteiden ja kiellettyjen lääkkeiden osalta. Paikkavierailut ja arvioinnit pidetään mahdollisimman vähäisinä, jotta tutkittavien taakka pysyy hyväksyttävällä tasolla ja samalla saavutetaan tutkimuksen tavoitteet. Verinäytteet biomarkkerianalyysejä varten kerätään vain, kun koehenkilöt antavat suostumuksensa; turvatoimenpiteet suoritetaan osana kliinistä rutiinia.

Kaiken kaikkiaan riskit ovat samankaltaisia ​​kuin päivittäisessä kliinisessä käytännössä; ainoa ero kliiniseen käytäntöön verrattuna on varhaisen tehostetun lääkehoidon soveltaminen sairauden varhaisvaiheessa. Silti kliinikot määräävät yleensä myös näitä intensiivisiä hoitovaihtoehtoja. Olemassa olevassa kirjallisuudessa tai kliinisessä käytännössä ei ole viitteitä siitä, että näiden lääkkeiden aikaisempi käyttöönotto aiheuttaisi turvallisuusriskin, kun niitä käytetään aikaisemmassa sairausvaiheessa kuin valmisteyhteenvedossa on mainittu.

Tutkimuksen etuna on, että jos todellakin käy ilmi, että klotsapiiniin liittyy enemmän oireiden paranemista tavanomaiseen hoitoon verrattuna, tulevien potilaiden on käytävä vähemmän kokeilun ja virheen läpi, mikä johtaa pienempään taakkaan (parempaan elämänlaatuun, vähemmän työttömyyttä, vähemmän sairaalahoitoja) potilaille ja hoitajille sekä pienemmät yhteiskunnalliset ja terveydenhuoltokustannukset.

TÄRKEÄÄ: tutkimus toimitettiin Euroopan viranomaisille aiemmin (katso NCT05603104), ja he pyysivät jakamaan tämän tutkimuksen kolmeen tutkimukseen (yksi jokaiselle diagnostiselle kategorialle). Olemme tehneet tämän ja luoneet 3 uutta ClinicalTrials.gov-sivustoa myös tutkimuksia, joista tämä on yksi vakavasta masennushäiriöstä. Kun olemme saaneet NCT-numerot SZ:lle ja BD:lle, lisäämme ne tähän. Yhdistyneessä kuningaskunnassa (Lontoo) sijaitseva sivusto noudattaa neuvoja ja toimittaa 3 erillistä protokollaa, joten ne sisältyvät nykyiseen tietueeseen. Israel kuitenkin toimitti tämän jo yhtenä pöytäkirjana. Siksi säilytämme vanhat klinikat.gov Israelin numero (NCT05603104).