Die Wirkung einer vierwöchigen intensivierten pharmakologischen Behandlung einer schweren depressiven Störung im Vergleich zur üblichen Behandlung bei Patienten, bei denen bei ihrer Erstbehandlung zum ersten Mal ein Behandlungsversagen auftrat. (INTENSIFY MDD)

Begründung In der Europäischen Union leiden derzeit über 28 Millionen Menschen an einer depressiven Störung. Die Major Depression (MDD) ist eine der häufigsten psychiatrischen Erkrankungen. Die Symptome verursachen klinisch erhebliche Belastungen oder Beeinträchtigungen in sozialen, beruflichen und anderen wichtigen Funktionsbereichen. Zur Behandlung von MDD stehen verschiedene Antidepressiva zur Verfügung und die Verschreibung von Medikamenten ist ein Prozess des Versuchs und Irrtums. In den Leitlinien wird nicht ausdrücklich angegeben, in welcher Reihenfolge Antidepressiva verschrieben werden sollten. Die Wahl des Antidepressivums sollte auf den Patienten zugeschnitten sein und den Patienten in den Entscheidungsprozess einbeziehen. Im Allgemeinen wird die Wahl für die Erst- und Zweitlinientherapie auf ein Antidepressivum der zweiten Generation fallen. Kürzlich wurde Esketamin-Nasenspray (intranasale (IN) Verabreichung) für Patienten mit behandlungsresistenter MDD (TRD) zugelassen. Bei einem Patienten wird TRD diagnostiziert, wenn er zwei Antidepressiva in ausreichender Dauer und in ausreichender Dosierung ohne ausreichende Wirkung eingenommen hat. TRD ist mit einer negativen Auswirkung auf die Lebensqualität, einem höheren Risiko für Krankenhausaufenthalte und Suizid, Komorbiditäten, schlechterer sozialer und beruflicher Leistungsfähigkeit und einer hohen Belastung für das Pflegepersonal verbunden. Die Wirksamkeit der intranasalen Anwendung von Esketamin wurde bei MDD-Patienten mit behandlungsresistenten Symptomen, aber auch bei Patienten mit nicht behandlungsresistenter Depression nachgewiesen und ist von der FDA und der EMA als Behandlung der dritten Wahl zugelassen. Neben dem registrierten Esketamin-Nasenspray, das aufgrund der hohen Kosten nicht in allen Ländern für alle Patienten erhältlich ist, nimmt der Off-Label-Einsatz von (Es)ketamin-Infusionen (IV) zur Behandlung von TRD im Laufe der Zeit stark zu. Bisher durchgeführte Untersuchungen deuten eindeutig auf eine eindeutige anfängliche erhebliche Reaktion auf (Es)ketamin IV in MDD-Populationen hin, unabhängig davon, ob die Patienten an einer behandlungsresistenten MDD leiden oder nicht. Bisher gab es jedoch keine Studie, die dies in einer ausreichend großen Population untersuchte. Dies könnte eine einzigartige Gelegenheit sein, möglicherweise zu verhindern, dass Patienten in ein behandlungsresistentes Krankheitsstadium übergehen. Die möglichen Auswirkungen der Ergebnisse der aktuellen Studie sind die Vermeidung unnötiger Studien mit unwirksamen Behandlungen, eine erhebliche Verringerung der Belastung der Probanden sowie eine Reduzierung der Gesundheits- und Gesellschaftskosten.

Ziel Das Hauptziel besteht darin, das Ansprechen auf die Behandlung zu vergleichen, ausgedrückt als mittlere Änderung der Symptomschwere, gemessen anhand der Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) unter einer früh intensivierten pharmakologischen Behandlung mit der unter üblicher Behandlung bei Probanden, die eine hatten Erstmaliges Therapieversagen bei der Erstbehandlung.

Hauptendpunkte der Studie: Veränderung des Gesamtscores für die Schwere der Symptome vom Ausgangswert (Besuch 2) bis zum Ende der Behandlung (Besuch 4). Dies wird mit MADRS gemessen.

Sekundäre Studienendpunkte

1. Vergleich des Anteils der Teilnehmer (EIPT vs. TAU), die sich bei Besuch 4 in symptomatischer Remission befinden. Remission ist definiert als ein MADRS-Score ≤ 12.
2. Vergleich der Veränderungen im Schweregrad und der Verbesserung der Teilwerte der Clinical Global Impression Scale (CGI 1) zwischen den beiden Behandlungsarmen (EIPT/TAU) über den sechswöchigen Behandlungszeitraum (Besuch 2 gegenüber Besuch 4).
3. Vergleich der anhand der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS 2) ermittelten Veränderungen im Ausmaß von Depressionen und Angstzuständen zwischen den beiden Behandlungsarmen (EIPT/TAU) über den sechswöchigen Behandlungszeitraum (Besuch 2 gegenüber Besuch 4).
4. Vergleich der Veränderungen der kognitiven Leistung, gemessen durch den Trail Making Test 3, den Digit Symbol Substitution Test 4, den Rey Auditory Verbal Learning Test 5 sowie den Perceived Deficits Questionnaire 6 zwischen den beiden Behandlungsarmen (EIPT/TAU) während der sechswöchigen Behandlung Zeitraum (Besuch 2 versus Besuch 4).
5. Vergleich der Veränderungen der Lebensqualität und der Funktionsmessungen (Q-LES-Q-SF 7, LAPS 8, QLS-100 9 und SDS 10) zwischen den beiden Behandlungsarmen (EIPT/TAU) über den sechswöchigen Behandlungszeitraum (Besuch 2 versus Besuch 4).
6. Vergleich des Vorhandenseins von Nebenwirkungen, die anhand der General Assessment of Side Effects Scale (GASE) gemessen und spontan zwischen den beiden Behandlungsarmen (EIPT/TAU) über den sechswöchigen Behandlungszeitraum (Besuch 2 gegenüber Besuch 4) gemeldet wurden.
7. Vergleich der gleichzeitigen Einnahme von Medikamenten zwischen den beiden Behandlungsarmen (EIPT/TAU) über den sechswöchigen Behandlungszeitraum (Besuch 2 gegenüber Besuch 4).
8. Vergleich des vorzeitigen Abbruchs (Zeitpunkt und Grund) zwischen den beiden Behandlungsarmen (EIPT/TAU) über den sechswöchigen Behandlungszeitraum (Besuch 2 gegenüber Besuch 4).

Studiendesign Bei der klinischen Studie handelt es sich um eine internationale, multizentrisch kontrollierte, randomisierte, offene Studie (mit verblindeten Bewertern) mit einer Behandlungsdauer von vier Wochen.

Versuchspopulation Ziel ist es, 418 Probanden mit einer schweren depressiven Störung ohne psychotische Merkmale zu rekrutieren. Teilnahmeberechtigt sind männliche und weibliche Probanden, sowohl stationäre als auch ambulante Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren. Die wichtigsten Ausschlusskriterien werden zum Schutz des Wohlergehens der Probanden definiert, z. wenn Sie schwanger sind oder stillen, bei Probanden, bei denen zuvor kein Essketamin eingenommen wurde, wenn Kontraindikationen vorliegen, oder bei Teilnehmern mit einer bekannten Unverträglichkeit gegenüber Essketamin.

Interventionen

Die Probanden werden randomisiert einer Behandlung wie gewohnt (Zweitlinienbehandlung) oder einer frühzeitig intensivierten pharmakologischen Behandlung (Drittlinienbehandlung) zugeteilt. Die Behandlung pro Person finden Sie in der folgenden Tabelle:

Tabelle 1. Übersicht über die Behandlungsrandomisierung pro Studienstichprobe. MDD-Probe Treatment as Usual (TAU) Umstellung auf Antidepressivum der zweiten Wahl Frühintensivierte pharmakologische Behandlung (EIPT) Orales Antidepressivum plus Esketamin-Nasenspray oder Esketamin IV oder Ketamin IV

Ethische Überlegungen im Zusammenhang mit der klinischen Studie, einschließlich des erwarteten Nutzens für den einzelnen Probanden oder die Gruppe von Probanden, die durch die Probanden repräsentiert werden, sowie die Art und das Ausmaß der Belastungen und Risiken. In der aktuellen Studie wird die klinische Praxis so weit wie möglich nachgeahmt, um sie zu maximieren Generalisierbarkeit und für Machbarkeitszwecke. Zu diesem Zweck werden Zusammenfassungen der Produktmerkmale (SmPCs) hinsichtlich Kontraindikationen (implementiert als Ausschlusskriterium), Sicherheitsmaßnahmen und zulässigen Kombinationen mit anderen Medikamenten befolgt. Besuche und Beurteilungen vor Ort werden auf ein Minimum beschränkt, um die Belastung der Probanden auf einem akzeptablen Niveau zu halten und gleichzeitig die Ziele der Studie zu erreichen. Blutproben für Biomarker-Analysen werden nur entnommen, wenn die Probanden ihr Einverständnis geben; Sicherheitsmaßnahmen werden im Rahmen der klinischen Routine durchgeführt.

Die Verwendung von EIPT- und TAU-Medikamenten birgt das Risiko von Nebenwirkungen. Bei TAU sind diese Nebenwirkungen bekannt und würden sich nicht von der regulären klinischen Praxis unterscheiden. Bei EIPT gibt es akute psychotrope Wirkungen von (Es)ketamin, die in dieser Studie als Nebenwirkungen gelten, wie z. B. Angstzustände, Wahngedanken, Dissoziation und Halluzinationen (siehe IMPDs). Darüber hinaus wird über erhöhten Blutdruck und erhöhte Herzfrequenz sowie Schwindel und Übelkeit berichtet. Diese akuten Auswirkungen sind vorübergehend und verschwinden nach 2 Stunden vollständig. Daher ist nach jeder Verabreichung ein Beobachtungszeitraum von 2 Stunden vorgesehen, um dies genau zu überwachen. Die möglichen Nebenwirkungen aller Behandlungen sind bekannt und werden während der Studie mit einer standardisierten Nebenwirkungsskala (GASE), Spontanmeldungen und dem lokalen Standardverfahren hinsichtlich anderer Maßnahmen wie Labortests, körperliche Untersuchungen, EKGs überwacht. Die Ergebnisse werden (als Daten) erfasst und auf Verträglichkeit überprüft. Die meisten Tests, die im Rahmen der klinischen Standardversorgung (Labortests, EKG, körperliche Untersuchung) für EIPT durchgeführt werden, sind ebenfalls Teil der TAU.

Ein Vorteil der Studie besteht darin, dass wir zwar sicherstellen, dass die Verträglichkeit und die zusätzliche Belastung akzeptabel bleiben, wir jedoch davon ausgehen, dass der größere Effekt bei der Verringerung der Symptomschwere den Anstieg der Belastung im Vergleich zur TAU-Gruppe rechtfertigen wird. Wenn Teilnehmer mit der intensiven Behandlung in einem früheren Krankheitsstadium behandelt werden (weniger Versuch und Irrtum, bevor sie zu dieser Behandlungsoption übergehen), wird erwartet, dass dies zu einer geringeren Krankheitslast für die Teilnehmer führt, ausgedrückt in weniger Rückfällen, geringerer Gesamterkrankung. Dies führt zu Todesfällen, Krankenhausaufenthalten und Arbeitsplatzverlusten sowie zu einer verbesserten Lebensqualität, senkt die Kosten für die Gesellschaft und das Gesundheitswesen und verhindert, dass Patienten in eine behandlungsresistente Behandlungsphase geraten. Schließlich könnte ein Vorteil der Teilnahme darin bestehen, dass die Probanden gründlicher beobachtet und untersucht werden und somit Wirkungen und Nebenwirkungen besser gemessen und behandelt werden können.

Begründung Schizophrenie (SZ) betrifft etwa 4,5 Millionen Menschen in der Europäischen Union (EU) und ist mit jährlichen Kosten für das Gesundheitswesen und die Gesellschaft in Höhe von 29 Milliarden Euro verbunden. Die Auswirkungen auf das tägliche Leben der Patienten sind enorm und reichen von häufigen Rückfällen und Krankenhausaufenthalten über die Unfähigkeit, einen Arbeitsplatz zu behalten oder die Ausbildung fortzusetzen, bis hin zu einer geringen Lebensqualität, beeinträchtigten kognitiven Funktionen, Selbstmordgedanken und einer erhöhten Morbiditätsrate große Belastung für die Pflegekräfte. Bei der Diagnose einer Schizophrenie oder einer verwandten Störung werden Patienten häufig Antipsychotika verschrieben. Ein Drittel der Schizophreniepatienten gelten als behandlungsresistent (TR), was bedeutet, dass mindestens zwei antipsychotische Studien gescheitert sind. Typischerweise wird Clozapin TR-Patienten verschrieben, was bei etwa 40 % der Patienten wirksam ist. Clozapin gehört zu den wirksamsten Behandlungen mit der niedrigsten Gesamtmortalität. Obwohl es zu den wirksamsten Antipsychotika gehört, wird es aufgrund des geringen Risikos einer schweren Neutropenie/Agranulozytose im Allgemeinen nicht früher im Krankheitsverlauf eingesetzt, weshalb mit Clozapin behandelte Patienten intensiv überwacht werden. Dieses geringe Risiko überwiegt jedoch die Belastung, keine wirksame Behandlung zu erhalten.

Da Clozapin zu den wirksamsten Behandlungen gehört, führt dies zu der Forschungsfrage, ob ein früherer Beginn einer Drittlinienbehandlung („frühzeitig intensivierte“ pharmakologische Behandlung; EIPT) vorteilhafter wäre als die derzeitigen Zweitlinienbehandlungen (Treatment as Usual; TAU). ). Sollte dies tatsächlich der Fall sein, könnte dies dazu führen, dass unnötige Studien zu ineffektiven Behandlungen, Krankenhauseinweisungen und Empfehlungen zur Anpassung weltweiter Leitlinien verhindert werden und die Kosten für das Gesundheitswesen und die Gesellschaft gesenkt werden. Die INTENSIFY-Schizophrenia-Studie ist Teil des größeren Horizonts 2021 Projekt Psych-STRATA mit dem zentralen Ziel, den Weg für einen Wandel hin zu einem Behandlungsentscheidungsprozess zu ebnen, der auf die Person zugeschnitten ist, bei der das Risiko einer Behandlungsresistenz besteht. Zu diesem Zweck wollen die Forscher evidenzbasierte Kriterien festlegen, um Entscheidungen über eine frühzeitige intensive Behandlung bei Personen zu treffen, bei denen das Risiko einer Behandlungsresistenz bei den wichtigsten psychiatrischen Störungen besteht: Schizophrenie, bipolare Störung und schwere Depression. Das aktuelle Protokoll konzentriert sich auf die Stichprobe von Schizophreniepatienten.

Ziel Das Hauptziel besteht darin, das Ansprechen auf die Behandlung zu vergleichen, ausgedrückt als mittlere Änderung der Symptomschwere, gemessen anhand der Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS), unter einer früh intensivierten pharmakologischen Behandlung mit der unter üblicher Behandlung bei Probanden, die eine erste hatten - Zeitliches Versagen der Erstlinientherapie bei Schizophrenie, schizoaffektiver oder schizophreniformer Störung.

Hauptendpunkte der Studie Mittlere Veränderung des Gesamtscores der Symptomschwere vom Ausgangswert (Besuch 2) bis zum Ende der Behandlung (Besuch 4) zwischen den beiden Behandlungsarmen (EIPT vs. TAU). Dies wird mit PANSS gemessen.

Sekundäre Versuchsziele

Vergleich des Anteils der Teilnehmer (EIPT vs. TAU), die sich bei Besuch 4 in symptomatischer Remission befinden. Remission ist definiert als Erfüllung der PANSS-modifizierten Andreasen-Kriterien (Niedrige Werte (≤3) P1). Wahnvorstellungen; P3. Halluzinatorisches Verhalten; P2. Konzeptionelle Desorganisation; N1. Abgestumpfter Affekt; N4. Passiver/apathischer sozialer Rückzug; N6. Mangel an Spontaneität und Gesprächsfluss; G5. Manierismen/Gehabe; G9. Ungewöhnlicher Gedankeninhalt.

Vergleich der Veränderungen der PANSS-Subskalenwerte (positiv, negativ und allgemein) zwischen den beiden Behandlungsarmen über den sechswöchigen Behandlungszeitraum (Besuch 2 gegenüber Besuch 4).

Vergleich der Veränderungen im Schweregrad und der Verbesserung der Teilwerte der Clinical Global Impression Scale (CGI) zwischen den beiden Behandlungsarmen (EIPT/TAU) über den sechswöchigen Behandlungszeitraum (Besuch 2 gegenüber Besuch 4).

Vergleich der anhand der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) ermittelten Veränderungen im Ausmaß von Depressionen und Angstzuständen zwischen den beiden Behandlungsarmen (EIPT/TAU) über den sechswöchigen Behandlungszeitraum (Besuch 2 gegenüber Besuch 4).

Zum Vergleich der Veränderungen der kognitiven Leistung, gemessen durch den Trail Making Test, den Digit Symbol Substitution Test, den Rey Auditory Verbal Learning Test sowie den Perceived Deficits Questionnaire zwischen den beiden Behandlungsarmen (EIPT/TAU) über den sechswöchigen Behandlungszeitraum (Besuch 2). im Vergleich zu Besuch 4).

Vergleich der Veränderungen der Lebensqualität und der Funktionsmessungen (Q-LES-Q-SF, LAPS, QLS-100 und SDS) zwischen den beiden Behandlungsarmen (EIPT/TAU) über den sechswöchigen Behandlungszeitraum (Besuch 2 gegenüber Besuch 4).

Vergleich des Vorhandenseins von Nebenwirkungen, die anhand der General Assessment of Side Effects Scale (GASE) gemessen und spontan zwischen den beiden Behandlungsarmen (EIPT/TAU) über den sechswöchigen Behandlungszeitraum (Besuch 2 gegenüber Besuch 4) gemeldet wurden.

Vergleich der gleichzeitigen Einnahme von Medikamenten zwischen den beiden Behandlungsarmen (EIPT/TAU) über den sechswöchigen Behandlungszeitraum (Besuch 2 gegenüber Besuch 4).

Vergleich des vorzeitigen Abbruchs (Zeitpunkt und Grund) zwischen den beiden Behandlungsarmen (EIPT/TAU) über den sechswöchigen Behandlungszeitraum (Besuch 2 gegenüber Besuch 4).

Studiendesign Bei der klinischen Studie handelt es sich um eine internationale, multizentrisch kontrollierte, randomisierte, offene Studie (mit verblindeten Bewertern) mit einer Behandlungsdauer von sechs Wochen.

Versuchspopulation Ziel ist es, 418 Probanden mit Schizophrenie, schizoaffektiver Störung oder schizophreniformer Störung zu rekrutieren. Teilnahmeberechtigt sind männliche und weibliche Probanden, sowohl stationäre als auch ambulante Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren. Die wichtigsten Ausschlusskriterien werden zum Schutz des Wohlergehens der Probanden definiert, z. wenn Sie schwanger sind oder stillen, bei Personen, bei denen Clozapin zuvor versagt hat, bei denen Kontraindikationen vorliegen, oder bei Teilnehmern mit einer bekannten Unverträglichkeit gegenüber Clozapin.

Interventionen: Die Probanden werden randomisiert einer Behandlung wie üblich (Zweitlinienbehandlung) oder einer früh intensivierten pharmakologischen Behandlung (Drittlinienbehandlung; Clozapin) zugeteilt.

Ethische Überlegungen im Zusammenhang mit der klinischen Studie, einschließlich des erwarteten Nutzens für den einzelnen Probanden oder die Probandengruppe, die durch die Probanden repräsentiert werden, sowie die Art und das Ausmaß der Belastung und Risiken. Alle in der aktuellen Studie untersuchten Medikamente werden häufig verwendet (allein oder in Kombination). ) in der klinischen Praxis und Nebenwirkungenprofile sind gut etabliert. In der aktuellen Studie wird die klinische Praxis so weit wie möglich nachgeahmt, um die Generalisierbarkeit und die Machbarkeit zu maximieren. Zu diesem Zweck werden Zusammenfassungen der Produktmerkmale (SmPCs) im Hinblick auf Kontraindikationen (umgesetzt als Ausschlusskriterium), Sicherheitsmaßnahmen und verbotene Komedikationen befolgt. Besuche und Beurteilungen vor Ort werden auf ein Minimum beschränkt, um die Belastung der Probanden auf einem akzeptablen Niveau zu halten und gleichzeitig die Ziele der Studie zu erreichen. Blutproben für Biomarker-Analysen werden nur entnommen, wenn die Probanden ihr Einverständnis geben; Sicherheitsmaßnahmen werden im Rahmen der klinischen Routine durchgeführt.

Insgesamt ähneln die Risiken dem klinischen Alltag; Der einzige Unterschied zur klinischen Praxis besteht in der Anwendung einer frühzeitigen, intensivierten pharmakologischen Behandlung zu einem früheren Zeitpunkt der Krankheit. Dennoch werden diese intensiven Behandlungsmöglichkeiten auch häufig von Ärzten verschrieben. In der vorhandenen Literatur oder der klinischen Praxis gibt es keine Hinweise darauf, dass die frühere Einführung dieser Medikamente ein Sicherheitsrisiko darstellt, wenn sie in einer früheren Krankheitsphase als in der Fachinformation angegeben angewendet werden.

Ein Vorteil der Studie besteht darin, dass, wenn sich tatsächlich herausstellt, dass Clozapin im Vergleich zur üblichen Behandlung mit einer stärkeren Symptomverbesserung einhergeht, künftige Patienten weniger Versuch und Irrtum durchlaufen müssen, was zu einer geringeren Belastung führt (höhere Lebensqualität, (weniger Arbeitslosigkeit, weniger Krankenhausaufenthalte) für Patienten und Pfleger sowie geringere gesellschaftliche und Gesundheitskosten.

WICHTIG: Die Studie wurde zuvor bei den europäischen Behörden eingereicht (siehe NCT05603104) und sie beantragten die Aufteilung dieser Studie in drei Studien (1 für jede Diagnosekategorie). Wir haben dies getan und drei neue ClinicalTrials.gov erstellt Es gibt auch Studien, aus denen hervorgeht, dass es sich hierbei um eine schwere depressive Störung handelt. Sobald wir die NCT-Nummern für SZ und BD erhalten haben, werden wir diese hier hinzufügen. Der Standort im Vereinigten Königreich (London) folgte dem Rat und wird drei separate Protokolle einreichen, die daher in der aktuellen Aufzeichnung enthalten sind. Allerdings hat Israel dies bereits als ein Protokoll vorgelegt. Daher behalten wir die alte Datei „clinicaltrials.gov“ bei Nummer für Israel (NCT05603104).