Эффект четырехнедельного интенсивного фармакологического лечения большого депрессивного расстройства по сравнению с обычным лечением у субъектов, у которых была первая неудача лечения при их лечении первой линии. (INTENSIFY MDD)

Обоснование Более 28 миллионов человек в настоящее время страдают депрессивным расстройством в Европейском Союзе. Большое депрессивное расстройство (БДР) является одним из наиболее распространенных психических заболеваний. Симптомы вызывают клинически значимый дистресс или нарушения в социальной, профессиональной и других важных сферах жизнедеятельности. Для лечения БДР существует несколько доступных антидепрессантов, и назначение лекарств — это процесс проб и ошибок. Руководящие принципы не дают явных указаний о порядке, в котором следует назначать антидепрессанты. Выбор антидепрессанта должен быть адаптирован к пациенту, при этом вовлекая пациента в процесс принятия решения. Как правило, в качестве терапии первой и второй линии выбирают антидепрессанты второго поколения. Недавно назальный спрей эскетамина (интраназальное (ИН) введение) был одобрен для пациентов с резистентным к лечению БДР (ТРД). Диагноз ТРД ставится пациенту при приеме двух антидепрессантов в течение достаточного времени и в адекватной дозе без достаточного эффекта. TRD ассоциируется с негативным влиянием на качество жизни, повышенным риском госпитализаций и самоубийств, сопутствующими заболеваниями, ухудшением социального и профессионального функционирования и высокой нагрузкой на лиц, осуществляющих уход. Эффективность интраназального применения эскетамина была продемонстрирована у пациентов с БДР с резистентными к лечению симптомами, а также у пациентов с нерезистентной депрессией и одобрена FDA и EMA в качестве лечения третьей линии. Помимо зарегистрированного назального спрея эскетамина, который не доступен во всех странах для всех пациентов из-за высокой стоимости, с течением времени широко растет использование инфузий (эс)кетамина (IV) не по прямому назначению для лечения TRD. Исследования, проведенные до сих пор, указывают на недвусмысленный первоначальный существенный ответ на (эс)кетамин IV в популяциях с БДР, независимо от того, страдают ли пациенты резистентным к лечению БДР. Однако до сих пор не было исследований, изучающих это в достаточно большой популяции. Это может быть уникальной возможностью потенциально предотвратить прогрессирование пациентов в стадию заболевания, резистентную к лечению. Потенциальные последствия результатов текущего исследования заключаются в предотвращении ненужных испытаний неэффективных методов лечения, существенном снижении бремени субъектов, а также в снижении затрат на здравоохранение и социальные расходы.

Цель Основная цель состоит в том, чтобы сравнить ответ на лечение, выраженный как среднее изменение тяжести симптомов, измеренное по Шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) при ранней интенсификации фармакологического лечения и при обычном лечении у субъектов, у которых была первая неудача лечения при лечении первой линии.

Основные конечные точки исследования Изменение общего балла тяжести симптомов по сравнению с исходным уровнем (посещение 2) до окончания лечения (посещение 4). Это измеряется с помощью MADRS.

Вторичные конечные точки испытания

1. Сравнение доли участников (EIPT против TAU), которые находятся в симптоматической ремиссии на визите 4. Ремиссия определяется как оценка MADRS ≤ 12.
2. Сравнить изменения в суббаллах тяжести и улучшения шкалы общего клинического впечатления (CGI 1) между двумя группами лечения (EIPT/TAU) в течение шестинедельного периода лечения (посещение 2 по сравнению с посещением 4).
3. Сравнить изменения уровней депрессии и тревоги, оцененные с помощью Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS 2) между двумя группами лечения (EIPT/TAU) в течение шестинедельного периода лечения (посещение 2 по сравнению с посещением 4).
4. Сравнить изменения в когнитивных функциях, измеренные с помощью теста Trail Making Test 3, теста замены цифровых символов 4, теста слухового вербального обучения Рея 5, а также опросника воспринимаемых дефицитов 6 между двумя группами лечения (EIPT/TAU) в течение шести недель лечения. период (посещение 2 против посещения 4).
5. Сравнить изменения показателей качества жизни и функционирования (Q-LES-Q-SF 7, LAPS 8, QLS-100 9 и SDS 10 между двумя группами лечения (EIPT/TAU) в течение шестинедельного периода лечения (посещение 2 по сравнению с посещение 4).
6. Сравнить наличие побочных эффектов, измеренных по шкале общей оценки побочных эффектов (GASE) и зарегистрированных спонтанно между двумя группами лечения (EIPT/TAU) в течение шестинедельного периода лечения (посещение 2 и посещение 4).
7. Сравнить использование сопутствующего лечения в двух группах лечения (EIPT/TAU) в течение шестинедельного периода лечения (посещение 2 и посещение 4).
8. Сравнить преждевременное прекращение лечения (время и причина) между двумя группами лечения (EIPT/TAU) в течение шестинедельного периода лечения (посещение 2 и посещение 4).

Дизайн исследования Клиническое исследование представляет собой международное многоцентровое контролируемое рандомизированное открытое исследование (со слепыми экспертами) с продолжительностью лечения четыре недели.

Испытуемая популяция Цель состоит в том, чтобы набрать 418 субъектов с большим депрессивным расстройством без психотических признаков. К участию допускаются мужчины и женщины, стационарные и амбулаторные пациенты в возрасте от 18 до 70 лет. Основные критерии исключения определены для защиты благополучия субъектов, например. беременность или кормление грудью, субъекты с предыдущей неудачей при приеме (эс)кетамина, имеющие какие-либо противопоказания, или участники с известной непереносимостью (эс)кетамина.

Вмешательства

Субъектов рандомизируют для лечения в обычном режиме (лечение второй линии) или для ранней интенсификации фармакологического лечения (лечение третьей линии). Лечение можно найти в таблице ниже:

Таблица 1. Обзор рандомизации лечения по выборке исследования. Образец БДР Лечение в обычном режиме (ТАУ) Переход на антидепрессанты второй линии Раннее интенсивное фармакологическое лечение (ЭИФТ) Пероральный антидепрессант плюс назальный спрей эскетамина или эскетамин в/в или кетамин в/в

Этические соображения, относящиеся к клиническому испытанию, включая ожидаемую пользу для отдельного субъекта или группы субъектов, представленных субъектами исследования, а также характер и степень бремени и рисков. В текущем исследовании клиническая практика максимально имитируется для максимизации обобщаемость и целесообразность. С этой целью соблюдаются Своды характеристик продукта (SmPC) в отношении противопоказаний (внедренных в качестве критерия исключения), мер безопасности и разрешенных комбинаций с другими лекарственными средствами. Посещения объектов и оценки сведены к минимуму, чтобы сохранить предметную нагрузку на приемлемом уровне, при этом соблюдая цели исследования. Образцы крови для анализа биомаркеров собираются только в том случае, если субъекты дают согласие; меры безопасности выполняются как часть клинической рутины.

Использование препаратов как EIPT, так и TAU подразумевает, что существует риск побочных эффектов. Для TAU эти побочные эффекты хорошо известны и ничем не отличаются от обычной клинической практики. Для EIPT существуют острые психотропные эффекты (эс)кетамина, которые считаются побочными эффектами в этом исследовании, такие как тревога, бредовые мысли, диссоциация и галлюцинации (см. IMPD). Кроме того, сообщается о повышении артериального давления и частоты сердечных сокращений, а также о головокружении и тошноте. Эти острые эффекты преходящи и через 2 часа полностью исчезают. Поэтому для тщательного наблюдения за этим осуществляется период наблюдения в течение 2 часов после каждого введения. Потенциальные побочные эффекты всех видов лечения хорошо известны и будут отслеживаться во время исследования с помощью стандартизированной шкалы побочных эффектов (GASE), спонтанных сообщений и местной стандартной процедуры в отношении других мер, таких как лабораторные тесты, физические осмотры, ЭКГ. Результаты будут зафиксированы (в виде данных) и рассмотрены на предмет их переносимости. Большинство тестов, которые будут проводиться в рамках стандартной клинической помощи (лабораторные анализы, ЭКГ, медицинский осмотр) для EIPT, также являются частью TAU.

Преимущество исследования заключается в том, что, гарантируя, что переносимость и дополнительное бремя остаются приемлемыми, мы ожидаем, что больший эффект в снижении тяжести симптомов оправдает увеличение бремени по сравнению с группой TAU. Когда участников лечат интенсивным лечением на более ранней стадии заболевания (меньше проб и ошибок, прежде чем перейти к этому варианту лечения), ожидается, что это приведет к снижению бремени болезни для субъектов, что выражается в меньшем количестве рецидивов, более низком уровне всех заболеваний. вызывают смертность, госпитализации и потерю работы и улучшают качество жизни, в дополнение к снижению социальных и медицинских расходов, а также предотвращают переход пациентов в фазу лечения, резистентную к лечению. Наконец, преимущество участия может заключаться в том, что субъекты будут более тщательно наблюдаться и исследоваться, и, следовательно, эффекты и побочные эффекты будут лучше измеряться и управляться.

Обоснование Шизофрения (ШЗ) затрагивает около 4,5 миллионов человек в Европейском союзе (ЕС) и связана с ежегодными расходами на здравоохранение и социальные расходы в размере 29 миллиардов евро. Влияние на повседневную жизнь пациентов огромно: от частых рецидивов и госпитализаций, невозможности сохранить работу или продолжить обучение до низкого качества жизни, нарушения когнитивных функций, суицидальных мыслей и повышения уровня заболеваемости. большая нагрузка на опекунов. При диагностике шизофрении или родственного расстройства пациентам обычно назначают нейролептики. Треть больных шизофренией считается резистентной к лечению (ТР), что означает, что как минимум два испытания антипсихотиков потерпели неудачу. Как правило, пациентам с ТР назначают клозапин, который эффективен примерно у 40% пациентов. Клозапин является одним из наиболее эффективных препаратов с самой низкой смертностью от всех причин. Хотя он относится к наиболее эффективным нейролептикам, его, как правило, не применяют на ранних стадиях болезни из-за небольшого риска тяжелой нейтропении/агранулоцитоза, поэтому пациенты, получающие клозапин, находятся под интенсивным наблюдением. Однако этот небольшой риск перевешивает бремя отсутствия эффективного лечения.

Поскольку клозапин является одним из наиболее эффективных методов лечения, это приводит к исследовательскому вопросу, будет ли более раннее начало лечения третьей линии («раннее интенсифицированное» фармакологическое лечение; ). Если это действительно так, то это может привести к предотвращению ненужных испытаний неэффективных методов лечения, госпитализаций и рекомендаций по адаптации мировых руководств, а также к снижению медицинских и социальных затрат. Исследование INTENSIFY-Schizophrenia является частью более крупного проекта Horizon. Проект 2021 года Psych-STRATA, основной целью которого является проложить путь к процессу принятия решений о лечении, адаптированному для человека, подверженного риску резистентности к лечению. С этой целью исследователи стремятся установить основанные на доказательствах критерии для принятия решений о начале интенсивного лечения у лиц с риском резистентности к лечению при таких серьезных психических расстройствах, как шизофрения, биполярное расстройство и большая депрессия. Текущий протокол ориентирован на выборку больных шизофренией.

Цель Основная цель состоит в том, чтобы сравнить ответ на лечение, выраженный как среднее изменение тяжести симптомов, измеренное с помощью Шкалы позитивного и негативного синдрома (PANSS) при ранней интенсификации фармакологического лечения с таковым при обычном лечении у субъектов, у которых была первая -время неудачного лечения при лечении шизофрении, шизоаффективного или шизофрениформного расстройства первой линии.

Основные конечные точки исследования Среднее изменение общего балла тяжести симптомов от исходного уровня (посещение 2) до конца лечения (посещение 4) между двумя группами лечения (EIPT по сравнению с TAU). Это измеряется с помощью PANSS.

Второстепенные цели испытания

Сравнение доли участников (EIPT против TAU), которые находятся в симптоматической ремиссии на визите 4. Ремиссия определяется как соответствие модифицированным критериям Андресена PANSS (низкие баллы (≤3) P1. Заблуждения; Р3. Галлюцинаторное поведение; П2. Концептуальная дезорганизация; N1. Притупленный аффект; N4. Пассивная/апатичная социальная изоляция; N6. Отсутствие спонтанности и плавности разговора; Г5. Маньеризмы/позерство; Г9. Необычное содержание мыслей.

Сравнить изменения в баллах по подшкалам PANSS (положительные, отрицательные и общие) между двумя группами лечения в течение шестинедельного периода лечения (посещение 2 по сравнению с посещением 4).

Сравнить изменения в суббаллах тяжести и улучшения по Шкале общего клинического впечатления (CGI) между двумя группами лечения (EIPT/TAU) в течение шестинедельного периода лечения (посещение 2 по сравнению с посещением 4).

Сравнить изменения в уровнях депрессии и тревоги, оцененных с помощью Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) между двумя группами лечения (EIPT/TAU) в течение шестинедельного периода лечения (посещение 2 по сравнению с посещением 4).

Сравнить изменения в когнитивных функциях, измеренные с помощью теста создания следов, теста замены цифровых символов, теста слухового вербального обучения Рея, а также опросника воспринимаемых дефицитов между двумя группами лечения (EIPT/TAU) в течение шестинедельного периода лечения (посещение 2). по сравнению с посещением 4).

Сравнить изменения показателей качества жизни и функционирования (Q-LES-Q-SF, LAPS, QLS-100 и SDS между двумя группами лечения (EIPT/TAU) в течение шестинедельного периода лечения (посещение 2 по сравнению с посещением 4).

Сравнить наличие побочных эффектов, измеренных по шкале общей оценки побочных эффектов (GASE) и зарегистрированных спонтанно между двумя группами лечения (EIPT/TAU) в течение шестинедельного периода лечения (посещение 2 и посещение 4).

Сравнить использование сопутствующего лечения в двух группах лечения (EIPT/TAU) в течение шестинедельного периода лечения (посещение 2 и посещение 4).

Сравнить преждевременное прекращение лечения (время и причина) между двумя группами лечения (EIPT/TAU) в течение шестинедельного периода лечения (посещение 2 и посещение 4).

Дизайн исследования Клиническое исследование представляет собой международное многоцентровое контролируемое рандомизированное открытое исследование (со слепыми экспертами) с продолжительностью лечения шесть недель.

Испытуемая популяция Цель состоит в том, чтобы набрать 418 субъектов с шизофренией, шизоаффективным расстройством или шизофрениформным расстройством. К участию допускаются мужчины и женщины, стационарные и амбулаторные пациенты в возрасте от 18 до 70 лет. Основные критерии исключения определены для защиты благополучия субъектов, например. беременность или кормление грудью, субъекты с предыдущей неудачей на клозапине, отвечающие любым противопоказаниям, или участники с известной непереносимостью клозапина.

Вмешательства Субъектов рандомизируют для лечения в обычном режиме (лечение второй линии) или для ранней интенсификации фармакологического лечения (лечение третьей линии; клозапин).

Этические соображения, относящиеся к клиническому испытанию, включая ожидаемую пользу для отдельного субъекта или группы субъектов, представленных субъектами исследования, а также характер и степень бремени и рисков. Широко используются все лекарственные препараты, изучаемые в текущем испытании (по отдельности или в комбинации). ) в клинической практике и профили побочных эффектов хорошо известны. В текущем исследовании клиническая практика максимально имитируется, чтобы максимизировать обобщаемость и осуществимость. С этой целью в отношении противопоказаний (используемых в качестве критерия исключения), мер безопасности и запрещенных комедикаций соблюдаются сводные характеристики продукта (SmPC). Посещения объектов и оценки сведены к минимуму, чтобы сохранить предметную нагрузку на приемлемом уровне, при этом соблюдая цели исследования. Образцы крови для анализа биомаркеров собираются только в том случае, если субъекты дают согласие; меры безопасности выполняются как часть клинической рутины.

В целом, риски аналогичны повседневной клинической практике; единственное отличие от клинической практики заключается в применении ранней интенсификации фармакологического лечения на ранних стадиях заболевания. Тем не менее, эти интенсивные варианты лечения также обычно назначаются клиницистами. В существующей литературе или клинической практике нет указаний на то, что более раннее введение этих препаратов представляет риск для безопасности при использовании на более ранней стадии заболевания, чем указано в ОХЛП.

Преимущество исследования состоит в том, что, если действительно окажется, что клозапин вызывает большее улучшение симптомов по сравнению с обычным лечением, будущие пациенты должны будут пройти меньше проб и ошибок, что приведет к уменьшению бремени (более высокое качество жизни, меньше безработицы, меньше госпитализаций) для пациентов и лиц, осуществляющих уход, а также более низкие социальные расходы и расходы на здравоохранение.

ВАЖНО: исследование было представлено европейским властям ранее (см. NCT05603104), и они попросили разделить это исследование на 3 исследования (по 1 для каждой диагностической категории). Мы сделали это и создали 3 новых сайта ClinicalTrials.gov. исследований, а также, из которых это одно для большого депрессивного расстройства. Как только мы получим номера NCT для SZ и BD, мы добавим их сюда. Сайт в Великобритании (Лондон) последовал совету и представит 3 отдельных протокола, поэтому они включены в текущую запись. Однако Израиль уже представил это как один протокол. Поэтому мы сохраняем старый сайт Clinicaltrials.gov. номер для Израиля (NCT05603104).