L'effetto di un trattamento farmacologico intensificato di quattro settimane per il disturbo depressivo maggiore rispetto al trattamento abituale nei soggetti che hanno avuto un fallimento del trattamento per la prima volta durante il trattamento di prima linea. (INTENSIFY MDD)

Razionale Oltre 28 milioni di persone soffrono di disturbi depressivi nell'Unione Europea. Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è una delle malattie psichiatriche più comuni. I sintomi causano disagio clinicamente significativo o compromissione del funzionamento sociale, lavorativo e di altre aree importanti. Per trattare il disturbo depressivo maggiore, sono disponibili diversi antidepressivi e la prescrizione di farmaci è un processo di tentativi ed errori. Le linee guida non consigliano esplicitamente l'ordine in cui i farmaci antidepressivi dovrebbero essere prescritti. La scelta dell'antidepressivo dovrebbe essere adattata al paziente, coinvolgendo il paziente nel processo decisionale. In generale, la scelta per il trattamento di prima e seconda linea sarà un antidepressivo di seconda generazione. Recentemente, l'esketamina spray nasale (somministrazione intranasale (IN)) è stata approvata per i pazienti con MDD resistente al trattamento (TRD). A un paziente viene diagnosticata la TRD quando ha usato due antidepressivi per una durata sufficiente e una dose adeguata senza un effetto sufficiente. La TRD è associata a un impatto negativo sulla qualità della vita, un rischio più elevato di ricoveri e suicidio, comorbidità, un funzionamento sociale e lavorativo peggiore e un carico di assistenza elevato. L'efficacia dell'uso intranasale di esketamina è stata dimostrata in soggetti MDD con sintomi resistenti al trattamento ma anche in soggetti con depressione non resistente al trattamento ed è stata approvata dalla FDA e dall'EMA come trattamento di terza linea. Oltre allo spray nasale registrato esketamina, che non è disponibile in tutti i paesi per tutti i pazienti a causa dei costi elevati, l'utilizzo off-label delle infusioni di (es)ketamina (IV) sta crescendo ampiamente nel tempo per il trattamento della TRD. La ricerca condotta finora indica una risposta sostanziale iniziale inequivocabile alla (es) ketamina IV nelle popolazioni MDD, indipendentemente dal fatto che i pazienti soffrano o meno di MDD resistente al trattamento. Tuttavia, fino ad ora, non c'è stato uno studio che indagasse su questo in una popolazione sufficientemente ampia. Questa potrebbe essere un'opportunità unica per impedire potenzialmente ai pazienti di progredire in una fase di malattia resistente al trattamento. Le potenziali implicazioni dei risultati del presente studio sono la prevenzione di sperimentazioni non necessarie di trattamenti inefficaci, riducendo sostanzialmente l'onere del soggetto, nonché una riduzione dei costi sanitari e sociali.

Obiettivo L'obiettivo primario è confrontare la risposta al trattamento, espressa come variazione media della gravità dei sintomi misurata attraverso la scala di valutazione della depressione di Montgomery-Åsberg (MADRS) durante un trattamento farmacologico intensificato precocemente con quella durante il trattamento abituale, in soggetti che avevano un fallimento del trattamento per la prima volta durante il trattamento di prima linea.

Principali endpoint dello studio Variazione del punteggio totale della gravità dei sintomi dal basale (visita 2) alla fine del trattamento (visita 4). Questo viene misurato utilizzando MADRS.

Endpoint di prova secondari

1. Confronto della percentuale di partecipanti (EIPT vs. TAU) in remissione sintomatica alla visita 4. La remissione è definita come punteggio MADRS ≤ 12.
2. Confrontare i cambiamenti nei punteggi secondari di gravità e miglioramento della Clinical Global Impression Scale (CGI 1) tra i due bracci di trattamento (EIPT/TAU) durante il periodo di trattamento di sei settimane (visita 2 rispetto a visita 4).
3. Confrontare i cambiamenti nei livelli di depressione e ansia valutati con l'Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS 2) tra i due bracci di trattamento (EIPT/TAU) durante il periodo di trattamento di sei settimane (visita 2 rispetto a visita 4).
4. Per confrontare i cambiamenti nelle prestazioni cognitive misurate attraverso il Trail Making Test 3, il Digit Symbol Substitution Test 4, il Rey Auditory Verbal Learning Test 5 e il Perceived Deficits Questionnaire 6 tra i due bracci di trattamento (EIPT/TAU) durante le sei settimane di trattamento periodo (visita 2 contro visita 4).
5. Per confrontare i cambiamenti nella qualità della vita e nelle misure di funzionamento (Q-LES-Q-SF 7, LAPS 8, QLS-100 9 e SDS 10 tra i due bracci di trattamento (EIPT/TAU) durante il periodo di trattamento di sei settimane (visita 2 rispetto visita 4).
6. Confrontare la presenza di effetti collaterali misurati attraverso la scala di valutazione generale degli effetti collaterali (GASE) e segnalati spontaneamente tra i due bracci di trattamento (EIPT/TAU) durante il periodo di trattamento di sei settimane (visita 2 rispetto a visita 4).
7. Confrontare l'uso di farmaci concomitanti tra i due bracci di trattamento (EIPT/TAU) durante il periodo di trattamento di sei settimane (visita 2 rispetto alla visita 4).
8. Confrontare l'interruzione prematura (tempi e motivi) tra i due bracci di trattamento (EIPT/TAU) durante il periodo di trattamento di sei settimane (visita 2 rispetto alla visita 4).

Disegno dello studio Lo studio clinico è uno studio internazionale, multicentrico controllato, randomizzato, in aperto (con valutatori in cieco), con una durata del trattamento di quattro settimane.

Popolazione sperimentale L'obiettivo è quello di reclutare 418 soggetti con disturbo depressivo maggiore, senza caratteristiche psicotiche. Possono partecipare soggetti di sesso maschile e femminile, ricoverati e ambulatoriali, di età compresa tra i 18 ei 70 anni. I principali criteri di esclusione sono definiti per proteggere il benessere dei soggetti, ad es. essere in stato di gravidanza o allattamento, soggetti con precedenti fallimenti su (es) ketamina, che presentano controindicazioni o partecipanti con un'intolleranza nota a (es) ketamina.

Interventi

I soggetti sono randomizzati al trattamento come di consueto (trattamento di seconda linea) o al trattamento farmacologico precoce intensificato (trattamento di terza linea). Il trattamento per può essere trovato nella tabella seguente:

Tabella 1. Panoramica della randomizzazione del trattamento per campione di studio. Campione MDD Trattamento come al solito (TAU) Passaggio all'antidepressivo di seconda linea Trattamento farmacologico precoce intensificato (EIPT) Antidepressivo orale più esketamina spray nasale o esketamina IV o ketamina IV

Considerazioni etiche relative alla sperimentazione clinica, compreso il beneficio atteso per il singolo soggetto o gruppo di soggetti rappresentato dai soggetti della sperimentazione, nonché la natura e l'entità dell'onere e dei rischi Nel presente studio, la pratica clinica è imitata il più possibile per massimizzare generalizzabilità e fattibilità. A tal fine, vengono seguiti i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) per quanto riguarda le controindicazioni (implementate come criterio di esclusione), le misure di sicurezza e le combinazioni consentite con altri farmaci. Le visite in loco e le valutazioni sono ridotte al minimo per mantenere il carico del soggetto a un livello accettabile, pur raggiungendo gli obiettivi dello studio. I campioni di sangue per le analisi dei biomarcatori vengono raccolti solo quando i soggetti forniscono il consenso; le misure di sicurezza sono eseguite come parte della routine clinica.

L'uso di entrambi i farmaci EIPT e TAU implica che esiste il rischio di effetti collaterali. Per TAU, questi effetti collaterali sono ben noti e non sarebbero diversi dalla normale pratica clinica. Per l'EIPT, ci sono effetti psicotropi acuti della (es)ketamina che sono considerati effetti collaterali per questo studio, come ansia, pensieri deliranti, dissociazione e allucinazioni (vedi IMPD). Inoltre, vengono segnalati aumento della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca, nonché vertigini e nausea. Questi effetti acuti sono transitori e dopo 2 ore scompaiono completamente. Pertanto, viene implementato un periodo di osservazione di 2 ore dopo ogni somministrazione per monitorarlo da vicino. I potenziali effetti collaterali di tutti i trattamenti sono ben noti e saranno monitorati durante lo studio con una scala standardizzata degli effetti collaterali (GASE), segnalazioni spontanee e la procedura standard locale relativa ad altre misure come test di laboratorio, esami fisici, ECG. I risultati saranno acquisiti (come dati) e rivisti per la tollerabilità. La maggior parte dei test che verranno eseguiti come parte dell'assistenza clinica standard (test di laboratorio, ECG, esame fisico) per l'EIPT fanno anche parte del TAU.

Un vantaggio dello studio è che, pur garantendo che la tollerabilità e il carico aggiuntivo rimangano accettabili, ci aspettiamo che l'effetto maggiore nella riduzione della gravità dei sintomi giustifichi l'aumento del carico rispetto al gruppo TAU. Quando i partecipanti vengono trattati con il trattamento intenso nella fase iniziale della malattia (meno tentativi ed errori prima di passare a questa opzione terapeutica), ciò dovrebbe comportare un carico ridotto della malattia per i soggetti, espresso come meno ricadute, minore all- causare mortalità, ricoveri e perdite di posti di lavoro e migliorare la qualità della vita, oltre a ridurre i costi sociali e sanitari e impedire ai pazienti di passare a una fase di trattamento resistente al trattamento. Infine, un vantaggio della partecipazione potrebbe essere che i soggetti vengano seguiti ed esaminati in modo più approfondito, e che quindi gli effetti e gli effetti collaterali vengano misurati e gestiti meglio.

Razionale La schizofrenia (SZ) colpisce circa 4,5 milioni di persone in tutta l'Unione europea (UE) ed è associata a costi sanitari e sociali annuali di 29 miliardi di euro. L'impatto sulla vita quotidiana dei pazienti è enorme e va da frequenti ricadute e ricoveri ospedalieri, incapacità di mantenere un lavoro o di proseguire gli studi, a una bassa qualità della vita, compromissione del funzionamento cognitivo, ideazione suicidaria e aumento del tasso di morbilità, accanto al grande onere per gli assistenti. Quando viene diagnosticata la schizofrenia o un disturbo correlato, ai pazienti vengono comunemente prescritti antipsicotici. Un terzo dei pazienti affetti da schizofrenia è considerato resistente al trattamento (TR), il che significa che almeno due studi antipsicotici hanno fallito. Tipicamente, la clozapina è prescritta per i pazienti TR, che è efficace per circa il 40% dei pazienti. La clozapina è tra i trattamenti più efficaci, con la più bassa mortalità per tutte le cause. Sebbene sia tra gli antipsicotici più efficaci, generalmente non viene utilizzato in una fase precoce del decorso della malattia a causa di un piccolo rischio di grave neutropenia/agranulocitosi, motivo per cui i pazienti trattati con clozapina vengono monitorati intensamente. Tuttavia, questo piccolo rischio supera l'onere di non ricevere un trattamento efficace.

Poiché la clozapina è tra i trattamenti più efficaci, ciò porta a chiedersi se l'inizio anticipato del trattamento di terza linea (trattamento farmacologico "precoce intensificato"; EIPT) sarebbe più vantaggioso degli attuali trattamenti di seconda linea (trattamento come al solito; TAU ). Se questo è effettivamente il caso, ciò potrebbe portare alla prevenzione di sperimentazioni non necessarie di trattamenti inefficaci, ricoveri e raccomandazioni per adattamenti delle linee guida mondiali, nonché una riduzione dei costi sanitari e sociali. Lo studio INTENSIFY-Schizophrenia fa parte del più ampio Horizon 2021 progetto Psych-STRATA, con l'obiettivo centrale di aprire la strada a un passaggio verso un processo decisionale terapeutico su misura per l'individuo a rischio di resistenza al trattamento. A tal fine, i ricercatori mirano a stabilire criteri basati sull'evidenza per prendere decisioni di trattamento precoce intenso in individui a rischio di resistenza al trattamento attraverso i principali disturbi psichiatrici di schizofrenia, disturbo bipolare e depressione maggiore. L'attuale protocollo si concentra sul campione di pazienti affetti da schizofrenia.

Obiettivo L'obiettivo primario è confrontare la risposta al trattamento, espressa come variazione media della gravità dei sintomi misurata attraverso la scala della sindrome positiva e negativa (PANSS) durante un trattamento farmacologico intensificato precocemente con quella durante il trattamento abituale, in soggetti che hanno avuto un primo fallimento del trattamento di prima linea per schizofrenia, disturbo schizoaffettivo o schizofreniforme.

Principali endpoint dello studio Variazione media del punteggio totale della gravità dei sintomi dal basale (visita 2) alla fine del trattamento (visita 4) tra i due bracci di trattamento (EIPT vs. TAU). Questo viene misurato utilizzando PANSS.

Obiettivi secondari della sperimentazione

Confronto della percentuale di partecipanti (EIPT vs. TAU) che è in remissione sintomatica alla visita 4. La remissione è definita come soddisfare i criteri Andreasen modificati PANSS (punteggi bassi (≤3) P1. delusioni; P3. Comportamento allucinatorio; P2. Disorganizzazione concettuale; N1. Affetto attenuato; N4. Ritiro sociale passivo/apatico; N6. Mancanza di spontaneità e flusso di conversazione; G5. manierismi/postura; G9. Contenuto di pensiero insolito.

Confrontare le variazioni nei punteggi della sottoscala PANSS (positivo, negativo e generale) tra i due bracci di trattamento durante il periodo di trattamento di sei settimane (visita 2 rispetto a visita 4).

Confrontare i cambiamenti nei punteggi secondari di gravità e miglioramento della Clinical Global Impression Scale (CGI) tra i due bracci di trattamento (EIPT/TAU) durante il periodo di trattamento di sei settimane (visita 2 rispetto alla visita 4).

Confrontare i cambiamenti nei livelli di depressione e ansia valutati con l'Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) tra i due bracci di trattamento (EIPT/TAU) durante il periodo di trattamento di sei settimane (visita 2 rispetto a visita 4).

Per confrontare i cambiamenti nelle prestazioni cognitive misurate attraverso il Trail Making Test, il Digit Symbol Substitution Test, il Rey Auditory Verbal Learning Test e il Perceived Deficits Questionnaire tra i due bracci di trattamento (EIPT/TAU) durante il periodo di trattamento di sei settimane (visita 2 rispetto alla visita 4).

Confrontare i cambiamenti nella qualità della vita e nelle misure di funzionamento (Q-LES-Q-SF, LAPS, QLS-100 e SDS tra i due bracci di trattamento (EIPT/TAU) durante il periodo di trattamento di sei settimane (visita 2 rispetto a visita 4).

Confrontare la presenza di effetti collaterali misurati attraverso la scala di valutazione generale degli effetti collaterali (GASE) e segnalati spontaneamente tra i due bracci di trattamento (EIPT/TAU) durante il periodo di trattamento di sei settimane (visita 2 rispetto a visita 4).

Confrontare l'uso di farmaci concomitanti tra i due bracci di trattamento (EIPT/TAU) durante il periodo di trattamento di sei settimane (visita 2 rispetto alla visita 4).

Confrontare l'interruzione prematura (tempi e motivi) tra i due bracci di trattamento (EIPT/TAU) durante il periodo di trattamento di sei settimane (visita 2 rispetto alla visita 4).

Disegno dello studio Lo studio clinico è uno studio internazionale, multicentrico controllato, randomizzato, in aperto (con valutatori in cieco), con una durata del trattamento di sei settimane.

Popolazione sperimentale L'obiettivo è quello di reclutare 418 soggetti con schizofrenia, disturbo schizoaffettivo o disturbo schizofreniforme. Possono partecipare soggetti di sesso maschile e femminile, ricoverati e ambulatoriali, di età compresa tra i 18 ei 70 anni. I principali criteri di esclusione sono definiti per proteggere il benessere dei soggetti, ad es. essere in stato di gravidanza o allattamento, soggetti con precedenti fallimenti sulla clozapina, incontrare eventuali controindicazioni o partecipanti con una nota intolleranza alla clozapina.

Interventi I soggetti sono randomizzati al trattamento come di consueto (trattamento di seconda linea) o al trattamento farmacologico precoce intensificato (trattamento di terza linea; clozapina).

Considerazioni etiche relative alla sperimentazione clinica, compreso il beneficio atteso per il singolo soggetto o gruppo di soggetti rappresentato dai soggetti della sperimentazione, nonché la natura e l'entità dell'onere e dei rischi Tutti i farmaci studiati nell'attuale sperimentazione sono ampiamente utilizzati (da soli o in combinazione ) nella pratica clinica e i profili degli effetti collaterali sono ben consolidati. Nel presente studio, la pratica clinica è imitata il più possibile per massimizzare la generalizzabilità e per scopi di fattibilità. A tal fine, vengono seguiti i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) per quanto riguarda le controindicazioni (implementate come criterio di esclusione), le misure di sicurezza e le codizioni proibite. Le visite in loco e le valutazioni sono ridotte al minimo per mantenere il carico del soggetto a un livello accettabile, pur raggiungendo gli obiettivi dello studio. I campioni di sangue per le analisi dei biomarcatori vengono raccolti solo quando i soggetti forniscono il consenso; le misure di sicurezza sono eseguite come parte della routine clinica.

Nel complesso, i rischi sono simili alla pratica clinica quotidiana; l'unica differenza rispetto alla pratica clinica è l'applicazione precoce del trattamento farmacologico intensificato precocemente nella malattia. Tuttavia, queste intense opzioni di trattamento sono anche comunemente prescritte dai medici. Non vi sono indicazioni nella letteratura esistente o nella pratica clinica che l'introduzione anticipata di questi farmaci comporti un rischio per la sicurezza se utilizzati in una fase della malattia precedente a quella indicata nell'RCP.

Un vantaggio dello studio è che se effettivamente si scopre che la clozapina è associata a un maggiore miglioramento dei sintomi rispetto al trattamento abituale, i futuri pazienti dovranno affrontare meno tentativi ed errori, il che si traduce in un carico ridotto (maggiore qualità della vita, meno disoccupazione, meno ricoveri) per pazienti e assistenti, nonché minori costi sociali e sanitari.

IMPORTANTE: lo studio è stato presentato alle autorità europee in precedenza (vedi NCT05603104) e hanno richiesto di suddividere questo studio in 3 studi (1 per ciascuna categoria diagnostica). Lo abbiamo fatto e creato 3 nuovi ClinicalTrials.gov studi pure, da cui questo è uno per il disturbo depressivo maggiore. Una volta ricevuti i numeri NCT per SZ e BD, li aggiungeremo qui. Il sito nel Regno Unito (Londra) ha seguito il consiglio e presenterà 3 protocolli separati e sono quindi inclusi nel record attuale. Tuttavia, Israele lo ha già presentato come un protocollo. Pertanto, manteniamo il vecchio Clinicaltrials.gov numero per Israele (NCT05603104).