1차 치료에서 1차 치료에 실패한 피험자를 대상으로 한 일반적인 치료와 비교하여 주요우울장애에 대한 4주간 강화된 약물 치료의 효과. (INTENSIFY MDD)

이론적 근거 유럽 연합에서 2,800만 명이 넘는 사람들이 현재 우울 장애로 고통받고 있습니다. 주요 우울 장애(MDD)는 가장 흔한 정신 질환 중 하나입니다. 증상은 사회적, 직업적 및 기타 중요한 기능 영역에서 임상적으로 심각한 고통이나 장애를 유발합니다. MDD를 치료하기 위해 사용할 수 있는 몇 가지 항우울제가 있으며 약물 처방은 시행 착오의 과정입니다. 지침은 항우울제가 처방되어야 하는 순서에 대해 명시적으로 조언하지 않습니다. 항우울제의 선택은 환자를 의사 결정 과정에 참여시키면서 환자에게 맞춰야 합니다. 일반적으로 1차 및 2차 치료의 선택은 2세대 항우울제입니다. 최근에 에스케타민 비강 분무제(비강내(IN) 투여)가 치료 저항성 MDD(TRD) 환자에게 승인되었습니다. 두 가지 항우울제를 충분한 기간과 적절한 용량으로 사용했지만 충분한 효과가 없었을 때 환자는 TRD로 진단됩니다. TRD는 삶의 질에 대한 부정적인 영향, 입원 및 자살에 대한 높은 위험, 동반 질환, 열악한 사회적 및 직업적 기능 및 높은 간병인 부담과 관련이 있습니다. 에스케타민의 비강내 사용의 효능은 치료 저항성 증상이 있는 MDD 피험자뿐만 아니라 비치료 저항성 우울증이 있는 피험자에서도 입증되었으며 FDA 및 EMA의 3차 치료제로 승인되었습니다. 높은 비용 때문에 모든 국가에서 모든 환자에게 제공되지 않는 등록된 에스케타민 비강 스프레이 외에도, TRD 치료를 위해 (es)케타민 주입(IV)의 오프라벨 활용이 시간이 지남에 따라 광범위하게 증가하고 있습니다. 지금까지 수행된 연구는 환자가 치료 저항성 MDD를 앓고 있는지 여부에 관계없이 MDD 집단에서 (es)케타민 IV에 대한 명백한 초기 실질적인 반응을 나타냅니다. 그러나 지금까지 충분히 많은 인구를 대상으로 이를 조사한 연구는 없었다. 이는 환자가 치료 저항성 질병 단계로 진행하는 것을 잠재적으로 예방할 수 있는 독특한 기회일 수 있습니다. 현재 연구 결과의 잠재적인 의미는 비효과적인 치료의 불필요한 시도를 방지하고 피험자 부담을 크게 줄이며 의료 및 사회적 비용을 줄이는 것입니다.

목적 1차 목적은 치료 반응을 비교하는 것입니다. MADRS(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale)를 통해 측정한 증상 중증도의 평균 변화로 표현되는 초기 강화 약리학적 치료와 평소 치료를 받는 것과 비교하는 것입니다. 1차 치료에서 1차 치료 실패.

주요 시험 종점 기준선(방문 2)에서 치료 종료(방문 4)까지 증상 중증도 총점의 변화. 이것은 MADRS를 사용하여 측정됩니다.

보조 시험 끝점

1. 방문 4에서 증상이 완화된 참여자의 비율(EIPT 대 TAU) 비교. 완화는 MADRS 점수 ≤ 12로 정의됩니다.
2. 6주간의 치료 기간(방문 2 대 방문 4)에 걸쳐 2개의 치료 아암(EIPT/TAU) 사이의 임상 전반적 인상 척도(CGI 1)의 중증도 및 개선 하위 점수의 변화를 비교하기 위함.
3. 6주간의 치료 기간(방문 2 대 방문 4)에 걸쳐 2개의 치료 아암(EIPT/TAU) 사이에서 병원 불안 및 우울 척도(HADS 2)로 평가된 우울증 및 불안 수준의 변화를 비교하기 위함.
4. 6주간의 치료에 걸쳐 두 치료군(EIPT/TAU) 사이의 Trail Making Test 3, Digit Symbol Substitution Test 4, Rey 청각 언어 학습 테스트 5 및 Perceived Deficits Questionnaire 6을 통해 측정된 인지 성능의 변화를 비교하기 위해 기간(방문 2 대 방문 4).
5. 6주간의 치료 기간 동안 두 치료군(EIPT/TAU) 사이의 삶의 질 및 기능 측정(Q-LES-Q-SF 7, LAPS 8, QLS-100 9 및 SDS 10의 변화를 비교하기 위해(방문 2 대 방문 4).
6. 6주간의 치료 기간(방문 2 대 방문 4)에 걸쳐 2개의 치료 부문(EIPT/TAU) 간에 자발적으로 보고되고 부작용의 일반 평가 척도(GASE)를 통해 측정된 부작용의 존재를 비교하기 위함.
7. 6주간의 치료 기간(방문 2 대 방문 4)에 걸쳐 두 치료 부문(EIPT/TAU) 간의 병용 약물 사용을 비교하기 위함.
8. 6주간의 치료 기간(방문 2 대 방문 4)에 걸쳐 두 치료 부문(EIPT/TAU) 사이의 조기 중단(시기 및 이유)을 비교하기 위함.

시험 설계 임상 시험은 치료 기간이 4주인 국제, 다기관 통제, 무작위, 공개 라벨 시험(눈가림 평가자 사용)입니다.

시험 모집단 목표는 정신병적 특징이 없는 주요 우울 장애가 있는 418명의 피험자를 모집하는 것입니다. 18세에서 70세 사이의 남성 및 여성 피험자, 입원 및 외래 환자가 참여 자격이 있습니다. 주요 제외 기준은 피험자의 안녕을 보호하기 위해 정의됩니다. 임신 중이거나 모유 수유 중인 사람, 이전에 (es)케타민에 실패한 피험자, 금기 사항을 충족하는 사람, 또는 (es)케타민에 대해 알려진 과민증이 있는 참여자.

개입

피험자는 평소와 같은 치료(2차 치료) 또는 조기 강화 약물 치료(3차 치료)로 무작위 배정됩니다. 처리 당은 아래 표에서 찾을 수 있습니다.

1 번 테이블. 연구 샘플당 치료 무작위화의 개요. MDD 샘플 평소와 같은 치료(TAU) 2차 항우울제로 전환 조기 강화 약리학적 치료(EIPT) 경구용 항우울제 + 에스케타민 비강 스프레이 또는 에스케타민 IV 또는 케타민 IV

임상 시험과 관련된 윤리적 고려 사항에는 임상 시험 대상자가 대표하는 개별 시험 대상자 또는 시험 대상자 그룹에 대한 기대되는 이점과 부담 및 위험의 성격 및 정도가 포함됩니다. 현재 연구에서는 임상 실습을 최대한 모방하여 일반화 가능성 및 타당성 목적을 위해. 이를 위해 금기 사항(제외 기준으로 구현됨), 안전 조치 및 다른 약물과의 허용된 조합과 관련하여 SmPC(제품 특성 요약)를 따릅니다. 현장 방문 및 평가는 연구 목적을 충족하면서 피험자 부담을 허용 가능한 수준으로 유지하기 위해 최소한으로 유지됩니다. 바이오마커 분석을 위한 혈액 샘플은 피험자가 동의한 경우에만 수집됩니다. 안전 조치는 임상 일상의 일부로 수행됩니다.

EIPT와 TAU 약물을 모두 사용하면 부작용의 위험이 있음을 의미합니다. TAU의 경우 이러한 부작용은 잘 알려져 있으며 일반적인 임상 실습과 다르지 않습니다. EIPT의 경우 불안, 망상, 해리 및 환각과 같은 본 연구의 부작용으로 간주되는 (es)ketamine의 급성 향정신성 효과가 있습니다(IMPD 참조). 또한 혈압과 심박수가 증가하고 현기증과 메스꺼움이 보고됩니다. 이러한 급성 효과는 일시적이며 2시간 후에 완전히 사라집니다. 따라서 이를 면밀히 모니터링하기 위해 매 투여 후 2시간의 관찰 기간을 실시합니다. 모든 치료의 잠재적인 부작용은 잘 알려져 있으며 표준화된 부작용 척도(GASE), 자발적 보고 및 실험실 테스트, 신체 검사, ECG와 같은 기타 조치에 관한 현지 표준 절차를 사용하여 연구 중에 모니터링됩니다. 결과는 (데이터로) 캡처되고 내약성에 대해 검토됩니다. EIPT에 대한 표준 임상 치료(실험실 테스트, ECG, 신체 검사)의 일부로 수행되는 대부분의 테스트도 TAU의 일부입니다.

연구의 이점은 내약성 및 추가 부담이 허용 가능한 상태로 유지되는 동안 증상 심각도를 줄이는 더 큰 효과가 TAU 그룹에 비해 부담 증가를 정당화할 것으로 기대한다는 것입니다. 참가자가 질병의 초기 단계에서 강도 높은 치료를 받을 때(이 치료 옵션으로 이동하기 전에 시행착오가 적음), 이는 재발 감소로 표현되는 피험자의 질병 부담이 감소할 것으로 예상됩니다. 사망, 입원 및 실직을 유발하고 삶의 질을 향상시킬 뿐만 아니라 사회 및 의료 비용을 낮추고 환자가 치료 저항성 치료 단계로 전환되는 것을 방지합니다. 마지막으로, 참여의 이점은 피험자를 더 철저히 추적하고 조사하여 효과와 부작용을 더 잘 측정하고 관리할 수 있다는 것입니다.

이론적 정신분열증(SZ)은 유럽 연합(EU) 전역에서 약 450만 명의 사람들에게 영향을 미치며 연간 290억 유로의 의료 및 사회적 비용과 관련됩니다. 환자의 일상생활에 미치는 영향은 잦은 재발 및 입원, 직업 유지 또는 학업 지속 불가능, 삶의 질 저하, 인지 기능 장애, 자살 충동 및 이환율 증가에 이르기까지 막대합니다. 간병인에게 큰 부담. 정신분열증 또는 관련 장애로 진단되면 환자는 일반적으로 항정신병약을 처방받습니다. 정신분열증 환자의 1/3은 치료 저항성(TR)으로 간주되는데, 이는 적어도 2개의 항정신병 시험이 실패했음을 의미합니다. 일반적으로 클로자핀은 TR 환자에게 처방되며 환자의 약 40%에서 효과가 있습니다. 클로자핀은 모든 원인으로 인한 사망률이 가장 낮은 가장 효과적인 치료법 중 하나입니다. 가장 효과적인 항정신병약에 속하지만 중증 호중구감소증/무과립구증의 위험이 적기 때문에 일반적으로 질병 경과 초기에는 사용하지 않으며, 이것이 클로자핀으로 치료받는 환자를 집중적으로 모니터링하는 이유입니다. 그러나이 작은 위험은 효과적인 치료를받지 못하는 부담보다 큽니다.

클로자핀이 가장 효과적인 치료법 중 하나이기 때문에 3차 치료의 조기 시작('초기 강화' 약리학적 치료, EIPT)이 현재의 2차 치료(평상시와 같은 치료, TAU)보다 더 유익한지에 대한 연구 질문으로 이어집니다. ). 이것이 사실이라면 이는 비효율적인 치료, 입원 및 전 세계 지침의 적응에 대한 권장 사항의 불필요한 시험을 방지하고 의료 및 사회적 비용을 절감할 수 있습니다. INTENSIFY-정신분열증 시험은 더 큰 Horizon의 일부입니다 2021년 프로젝트 Psych-STRATA는 치료 저항 위험에 처한 개인에게 맞춤화된 치료 의사 결정 프로세스로의 전환을 위한 길을 닦는 것을 중심 목표로 합니다. 이를 위해 조사관은 정신분열증, 양극성 장애 및 주요 우울증과 같은 주요 정신 질환 전반에 걸쳐 치료 저항의 위험이 있는 개인에게 초기 집중 치료 결정을 내리기 위한 증거 기반 기준을 수립하는 것을 목표로 합니다. 현재 프로토콜은 정신 분열증 환자의 샘플에 중점을 둡니다.

목적 1차 목적은 초기에 강화된 약리학적 치료 하에서 양성 및 음성 증후군 척도(PANSS)를 통해 측정된 증상 중증도의 평균 변화로 표현되는 치료 반응을 평소와 같이 치료 중인 것과 비교하는 것입니다. - 정신분열증, 분열정동성 또는 정신분열형 장애에 대한 1차 치료에 대한 시간적 치료 실패.

주요 시험 종점 기준선(방문 2)에서 치료 종료(방문 4)까지 두 치료 부문(EIPT 대 TAU) 사이의 증상 중증도 총 점수의 평균 변화. 이것은 PANSS를 사용하여 측정됩니다.

2차 시험 목표

방문 4에서 증상 완화에 있는 참가자의 비율(EIPT 대 TAU) 비교 4. 완화는 PANSS 수정 Andreasen 기준을 충족하는 것으로 정의됩니다(낮은 점수(≤3) P1. 망상; P3. 환각 행동; P2. 개념적 무질서; N1. 무딘 감정; N4. 수동적/무관심한 사회적 위축; N6. 자발성과 대화의 흐름 부족; G5. 매너리즘/자세; G9. 특이한 생각 내용.

6주간의 치료 기간(방문 2 대 방문 4)에 걸쳐 2개의 치료 아암 사이의 PANSS 하위 척도 점수(양성, 음성 및 일반)의 변화를 비교하기 위함.

6주의 치료 기간 동안 2개의 치료 아암(EIPT/TAU) 사이의 임상 전반적 인상 척도(CGI)의 중증도 및 개선 하위 점수의 변화를 비교하기 위함(방문 2 대 방문 4).

6주간의 치료 기간(방문 2 대 방문 4)에 걸쳐 2개의 치료 아암(EIPT/TAU) 사이에서 병원 불안 및 우울 척도(HADS)로 평가된 우울증 및 불안 수준의 변화를 비교하기 위함.

6주간의 치료 기간(2차 방문 대 방문 4).

6주의 치료 기간(방문 2 대 방문 4)에 걸쳐 두 치료 아암(EIPT/TAU) 사이의 삶의 질 및 기능 측정(Q-LES-Q-SF, LAPS, QLS-100 및 SDS)의 변화를 비교하기 위해.

6주간의 치료 기간(방문 2 대 방문 4)에 걸쳐 2개의 치료 부문(EIPT/TAU) 간에 자발적으로 보고되고 부작용의 일반 평가 척도(GASE)를 통해 측정된 부작용의 존재를 비교하기 위함.

6주간의 치료 기간(방문 2 대 방문 4)에 걸쳐 두 치료 부문(EIPT/TAU) 간의 병용 약물 사용을 비교하기 위함.

6주간의 치료 기간(방문 2 대 방문 4)에 걸쳐 두 치료 부문(EIPT/TAU) 사이의 조기 중단(시기 및 이유)을 비교하기 위함.

시험 설계 임상 시험은 치료 기간이 6주인 국제, 다기관 통제, 무작위, 공개 라벨 시험(눈가림 평가자 포함)입니다.

시험 모집단 목표는 정신분열증, 분열정동 장애 또는 정신분열형 장애가 있는 418명의 피험자를 모집하는 것입니다. 18세에서 70세 사이의 남성 및 여성 피험자, 입원 및 외래 환자가 참여 자격이 있습니다. 주요 제외 기준은 피험자의 안녕을 보호하기 위해 정의됩니다. 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 이전에 클로자핀에 실패한 피험자이거나 금기 사항을 충족하거나 클로자핀에 대해 알려진 과민증이 있는 참여자.

중재 피험자는 평소와 같은 치료(2차 치료) 또는 조기 강화 약물 치료(3차 치료: 클로자핀)에 무작위 배정됩니다.

개별 피험자 또는 피험자가 대표하는 피험자 그룹에 대한 예상 이익뿐만 아니라 부담과 위험의 성격과 정도를 포함하여 임상 시험과 관련된 윤리적 고려 현재 시험에서 연구된 모든 약물은 널리 사용됩니다(단독 또는 조합 ) 임상 실습 및 부작용 프로파일이 잘 확립되어 있습니다. 현재 연구에서는 일반화 가능성을 극대화하고 타당성 목적을 위해 임상 실습을 최대한 모방했습니다. 이를 위해 금지 사항(제외 기준으로 구현됨), 안전 조치 및 금지된 코미디와 관련하여 SmPC(제품 특성 요약)를 따릅니다. 현장 방문 및 평가는 연구 목적을 충족하면서 피험자 부담을 허용 가능한 수준으로 유지하기 위해 최소한으로 유지됩니다. 바이오마커 분석을 위한 혈액 샘플은 피험자가 동의한 경우에만 수집됩니다. 안전 조치는 임상 일상의 일부로 수행됩니다.

전반적으로 위험은 일상적인 임상 실습과 유사합니다. 임상 실습과 관련된 유일한 차이점은 질병 초기에 조기 강화 약물 치료를 적용한다는 것입니다. 그럼에도 불구하고 이러한 집중 치료 옵션은 일반적으로 임상의가 처방합니다. SmPC에 표시된 것보다 초기 질병 단계에서 사용될 때 이러한 약물의 조기 도입이 안전 위험을 제기한다는 기존 문헌이나 임상 실습에는 징후가 없습니다.

이번 연구의 이점은 클로자핀이 평소와 같은 치료에 비해 더 많은 증상 개선과 관련이 있다는 것이 실제로 밝혀지면 향후 환자들이 시행착오를 덜 겪어야 하므로 부담이 줄어들고(삶의 질 향상, 환자와 간병인의 실업, 입원 감소, 사회 및 의료 비용 감소.

중요: 연구는 이전에 유럽 당국에 제출되었으며(NCT05603104 참조) 그들은 이 연구를 3개의 연구(각 진단 범주당 1개)로 분할하도록 요청했습니다. 우리는 이 작업을 수행하고 3개의 새로운 ClinicalTrials.gov를 만들었습니다. 이것은 주요 우울 장애에 대한 연구이기도 합니다. SZ와 BD의 NCT 번호를 받으면 여기에 추가하겠습니다. 영국(런던) 사이트는 조언을 따랐고 3개의 개별 프로토콜을 제출할 것이며 따라서 현재 기록에 포함됩니다. 그러나 이스라엘은 이미 이것을 하나의 프로토콜로 제출했습니다. 따라서 이전의 clinicaltrials.gov를 유지합니다. 이스라엘 번호(NCT05603104).