Effekten af ​​en fire ugers intensiveret farmakologisk behandling for svær depressiv lidelse sammenlignet med behandling som sædvanlig hos forsøgspersoner, der havde en førstegangsbehandlingsfejl på deres førstelinjebehandling. (INTENSIFY MDD)

Begrundelse Over 28 millioner mennesker lider af nuværende depressive lidelser i EU. Major depressiv lidelse (MDD) er en af ​​de mest almindelige psykiatriske sygdomme. Symptomerne forårsager klinisk signifikant lidelse eller svækkelse i sociale, arbejdsmæssige og andre vigtige funktionsområder. Til behandling af MDD er der adskillige antidepressiva tilgængelige, og at ordinere medicin er en proces, hvor man kan prøve og fejle. Retningslinjerne rådgiver ikke eksplicit om, i hvilken rækkefølge antidepressiv medicin skal ordineres. Valget af antidepressivt middel bør skræddersyes til patienten, samtidig med at patienten inddrages i beslutningsprocessen. Generelt vil valget til første- og andenlinjebehandling være et andengenerations antidepressivum. For nylig blev esketamin næsespray (intranasal (IN) administration) godkendt til patienter med behandlingsresistent MDD (TRD). En patient er diagnosticeret med TRD, når han har brugt to antidepressiva i tilstrækkelig varighed og tilstrækkelig dosis uden tilstrækkelig effekt. TRD er forbundet med en negativ indvirkning på livskvaliteten, højere risiko for indlæggelser og selvmord, komorbiditeter, dårligere social og erhvervsmæssig funktion og en høj plejebyrde. Effekten af ​​intranasal brug af esketamin er blevet påvist hos MDD-patienter med behandlingsresistente symptomer, men også hos personer med ikke-behandlingsresistent depression, og er godkendt af FDA og EMA som en tredjelinjebehandling. Ud over den registrerede esketamin-næsespray, som ikke er tilgængelig i alle lande til alle patienter på grund af de høje omkostninger, vokser off-label-brugen af ​​(es)ketamininfusioner (IV) kraftigt over tid til behandling af TRD. Forskning udført indtil nu indikerer en utvetydig initial væsentlig respons på (es)ketamin IV i MDD-populationer, uanset om patienter lider af behandlingsresistent MDD eller ej. Men indtil nu har der ikke været en undersøgelse, der har undersøgt dette i en tilstrækkelig stor population. Dette kan være en unik mulighed for potentielt at forhindre, at patienter udvikler sig til et behandlingsresistent sygdomsstadium. De potentielle implikationer af resultaterne af den aktuelle undersøgelse er forebyggelse af unødvendige forsøg med ineffektive behandlinger, reduktion af forsøgsbyrden væsentligt samt en reduktion af sundhedsydelser og samfundsmæssige omkostninger.

Formål Det primære formål er at sammenligne behandlingsresponsen, udtrykt som gennemsnitlig ændring i symptomsværhedsgrad målt ved hjælp af Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) under en tidlig intensiveret farmakologisk behandling med den under behandling som sædvanligt hos forsøgspersoner, der havde en førstegangsbehandlingssvigt på deres førstelinjebehandling.

Hovedforsøgets endepunkter Ændring i symptomsværhedsgrad totalscore fra baseline (besøg 2) til slutningen af ​​behandlingen (besøg 4). Dette måles ved hjælp af MADRS.

Sekundære forsøgs endepunkter

1. Sammenligning af andelen af ​​deltagere (EIPT vs. TAU), der er i symptomatisk remission ved besøg 4. Remission er defineret som en MADRS-score ≤ 12.
2. At sammenligne ændringer i sværhedsgraden og forbedringens underscore af Clinical Global Impression Scale (CGI 1) mellem de to behandlingsarme (EIPT/TAU) over den seks ugers behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).
3. At sammenligne ændringer i niveauerne af depression og angst som vurderet med Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS 2) mellem de to behandlingsarme (EIPT/TAU) over den seks ugers behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).
4. At sammenligne ændringer i kognitiv præstation målt gennem Trail Making Test 3, Digit Symbol Substitution Test 4, Rey Auditory Verbal Learning Test 5 samt Perceived Deficits Questionnaire 6 mellem de to behandlingsarme (EIPT/TAU) i løbet af de seks ugers behandling periode (besøg 2 versus besøg 4).
5. At sammenligne ændringer i livskvalitet og funktionsmål (Q-LES-Q-SF 7, LAPS 8, QLS-100 9 og SDS 10 mellem de to behandlingsarme (EIPT/TAU) over den seks ugers behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg besøg 4).
6. At sammenligne tilstedeværelsen af ​​bivirkninger som målt gennem General Assessment of Side Effects Scale (GASE) og rapporteret spontant mellem de to behandlingsarme (EIPT/TAU) over den seks ugers behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).
7. At sammenligne brugen af ​​samtidig medicinering mellem de to behandlingsarme (EIPT/TAU) over den seks ugers behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).
8. At sammenligne for tidlig seponering (timing og årsag) mellem de to behandlingsarme (EIPT/TAU) over den seks ugers behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).

Forsøgsdesign Det kliniske studie er et internationalt, multicenterstyret, randomiseret, åbent forsøg (med blindede bedømmere) med en behandlingsvarighed på fire uger.

Forsøgspopulation Målet er at rekruttere 418 forsøgspersoner med svær depressiv lidelse uden psykotiske træk. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner, indlagte og ambulante patienter i alderen 18 til 70 år er berettiget til deltagelse. De vigtigste eksklusionskriterier er defineret for at beskytte forsøgspersoners velbefindende, f.eks. at være gravid eller ammende, forsøgspersoner med tidligere svigt på (es)ketamin, opfylder eventuelle kontraindikationer eller deltagere med en kendt intolerance over for (es)ketamin.

Interventioner

Forsøgspersonerne randomiseres til sædvanlig behandling (andenlinjebehandling) eller til den tidligt intensiverede farmakologiske behandling (tredjelinjebehandling). Behandling pr kan findes i nedenstående tabel:

Tabel 1. Oversigt over behandlingsrandomisering pr. undersøgelsesprøve. MDD prøve Behandling som sædvanlig (TAU) Skift til andenlinje antidepressiv tidlig intensiveret farmakologisk behandling (EIPT) Oral antidepressiv plus esketamin næsespray eller esketamin IV eller ketamin IV

Etiske overvejelser i forbindelse med det kliniske forsøg, herunder den forventede fordel for det enkelte forsøgsperson eller gruppe af forsøgspersoner repræsenteret af forsøgspersonerne samt arten og omfanget af byrder og risici I det aktuelle studie efterlignes klinisk praksis så meget som muligt for at maksimere generaliserbarhed og af gennemførlighedsformål. Til dette formål følges produktresuméer (SmPC'er) med hensyn til kontraindikationer (implementeret som udelukkelseskriterium), sikkerhedsforanstaltninger og tilladte kombinationer med andre lægemidler. Besøg på stedet og vurderinger holdes på et minimum for at holde emnebyrden på et acceptabelt niveau, samtidig med at undersøgelsens mål opfyldes. Blodprøver til biomarkøranalyser indsamles kun, når forsøgspersoner giver samtykke; sikkerhedsforanstaltninger udføres som en del af den kliniske rutine.

Brug af både EIPT- og TAU-medicin indebærer, at der er risiko for bivirkninger. For TAU er disse bivirkninger velkendte og ville ikke adskille sig fra almindelig klinisk praksis. For EIPT er der akutte psykotrope effekter af (es)ketamin, som betragtes som bivirkninger for denne undersøgelse, såsom angst, vrangforestillinger, dissociation og hallucinationer (se IMPD'er). Derudover rapporteres øget blodtryk og hjertefrekvens samt svimmelhed og kvalme. Disse akutte virkninger er forbigående og forsvinder fuldstændigt efter 2 timer. Derfor implementeres en observationsperiode på 2 timer efter hver administration for at overvåge dette nøje. De potentielle bivirkninger ved alle behandlinger er velkendte og vil blive overvåget i løbet af undersøgelsen med en standardiseret bivirkningsskala (GASE), spontan rapportering og den lokale standardprocedure vedrørende andre foranstaltninger såsom laboratorieundersøgelser, fysiske undersøgelser, EKG'er. Resultaterne vil blive fanget (som data) og gennemgået for tolerabilitet. De fleste af de test, der vil blive udført som en del af standard klinisk pleje (laboratorietest, EKG, fysisk undersøgelse) for EIPT er også en del af TAU.

En fordel ved undersøgelsen er, at samtidig med at vi sikrer, at tolerabiliteten og den ekstra belastning forbliver acceptabel, forventer vi, at den større effekt i at reducere symptomsværhedsgraden vil retfærdiggøre stigningen i byrden i forhold til TAU-gruppen. Når deltagerne behandles med den intense behandling i tidligere stadier af sygdommen (mindre forsøg og fejl, før de går videre til denne behandlingsmulighed), forventes dette at resultere i en reduceret sygdomsbyrde for forsøgspersonerne, udtrykt som færre tilbagefald, lavere al- forårsage dødelighed, hospitalsindlæggelser og tab af arbejdspladser og forbedret livskvalitet, foruden lavere samfunds- og sundhedsomkostninger samt forhindre patienter i at blive en behandlingsresistent behandlingsfase. Sidst kan en fordel ved deltagelse være, at forsøgspersonerne bliver mere grundigt fulgt og undersøgt, og at effekter og bivirkninger derfor måles og håndteres bedre.

Begrundelse Skizofreni (SZ) påvirker cirka 4,5 millioner mennesker i hele Den Europæiske Union (EU) og er forbundet med årlige sundheds- og samfundsomkostninger på 29 milliarder euro. Indvirkningen på patienters dagligdag er enorm, lige fra hyppige tilbagefald og hospitalsindlæggelser, manglende evne til at fastholde et arbejde eller fortsætte skolegang, til lav livskvalitet, nedsat kognitiv funktion, selvmordstanker og en øget sygelighedsrate. stor byrde for pårørende. Når diagnosticeret med skizofreni eller beslægtet lidelse, er patienter almindeligvis ordineret antipsykotika. En tredjedel af skizofrenipatienterne anses for behandlingsresistente (TR), hvilket betyder, at mindst to antipsykotiske forsøg har mislykkedes. Typisk ordineres clozapin til TR-patienter, hvilket er effektivt til cirka 40 % af patienterne. Clozapin er blandt de mest effektive behandlinger med den laveste dødelighed af alle årsager. Selvom det er blandt de mest effektive antipsykotika, bruges det generelt ikke tidligere i sygdomsforløbet på grund af en lille risiko for svær neutropeni/agranulocytose, hvorfor patienter behandlet med clozapin følges intenst. Denne lille risiko opvejer dog byrden ved ikke at modtage en effektiv behandling.

Da clozapin er blandt de mest effektive behandlinger, leder dette til forskningsspørgsmålet, om tidligere initiering af tredjelinjebehandling ('tidlig intensiveret' farmakologisk behandling; EIPT) ville være mere gavnlig end de nuværende andenlinjebehandlinger (behandling som sædvanlig; TAU ). Hvis dette virkelig er tilfældet, kan dette føre til forebyggelse af unødvendige forsøg med ineffektive behandlinger, hospitalsindlæggelser og anbefalinger til tilpasninger af verdensomspændende retningslinjer samt en reduktion af sundheds- og samfundsomkostninger. 2021-projektet Psych-STRATA, med det centrale mål at bane vejen for et skift i retning af en behandlingsbeslutningsproces, der er skræddersyet til den enkelte med risiko for behandlingsresistens. Til det formål sigter efterforskerne mod at etablere evidensbaserede kriterier for at træffe beslutninger om tidlig intens behandling hos personer med risiko for behandlingsresistens på tværs af de store psykiatriske lidelser skizofreni, bipolar lidelse og svær depression. Den nuværende protokol fokuserer på prøven af ​​skizofrenipatienter.

Formål Det primære formål er at sammenligne behandlingsresponset, udtrykt som gennemsnitlig ændring i symptomsværhedsgrad målt gennem Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS) under en tidlig intensiveret farmakologisk behandling med den under behandling som sædvanligt hos forsøgspersoner, der havde en første -tidsbehandlingssvigt på deres førstelinjebehandling for skizofreni, skizoaffektiv eller skizofreniform lidelse.

Hovedforsøgets endepunkter Gennemsnitlig ændring i symptomsværhedsgrad totalscore fra baseline (besøg 2) til afslutning af behandling (besøg 4) mellem de to behandlingsarme (EIPT vs. TAU). Dette måles ved hjælp af PANSS.

Sekundære forsøgsmål

Sammenligning af andelen af ​​deltagere (EIPT vs. TAU), der er i symptomatisk remission ved besøg 4. Remission defineres som opfyldelse af de PANSS modificerede Andreasen kriterier (Lav score (≤3) P1. Vrangforestillinger; P3. Hallucinatorisk adfærd; P2. Begrebsmæssig desorganisering; N1. Afstumpet affekt; N4. Passiv/apatisk social tilbagetrækning; N6. Mangel på spontanitet og flow af samtale; G5. Manierisme/stilling; G9. Usædvanligt tankeindhold.

At sammenligne ændringer i PANSS-underskala-scores (positive, negative og generelle) mellem de to behandlingsarme over den seks uger lange behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).

At sammenligne ændringer i sværhedsgraden og forbedringens underscore af Clinical Global Impression Scale (CGI) mellem de to behandlingsarme (EIPT/TAU) over den seks ugers behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).

At sammenligne ændringer i niveauerne af depression og angst som vurderet med Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) mellem de to behandlingsarme (EIPT/TAU) over den seks ugers behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).

For at sammenligne ændringer i kognitiv præstation målt gennem Trail Making Test, Digit Symbol Substitution Test, Rey Auditory Verbal Learning Test samt Perceived Deficits Questionnaire mellem de to behandlingsarme (EIPT/TAU) over den seks ugers behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).

At sammenligne ændringer i livskvalitet og funktionsmål (Q-LES-Q-SF, LAPS, QLS-100 og SDS mellem de to behandlingsarme (EIPT/TAU) over den seks ugers behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).

At sammenligne tilstedeværelsen af ​​bivirkninger som målt gennem General Assessment of Side Effects Scale (GASE) og rapporteret spontant mellem de to behandlingsarme (EIPT/TAU) over den seks ugers behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).

At sammenligne brugen af ​​samtidig medicinering mellem de to behandlingsarme (EIPT/TAU) over den seks ugers behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).

At sammenligne for tidlig seponering (timing og årsag) mellem de to behandlingsarme (EIPT/TAU) over den seks ugers behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).

Forsøgsdesign Det kliniske studie er et internationalt, multicenterstyret, randomiseret, åbent forsøg (med blindede bedømmere) med en behandlingsvarighed på seks uger.

Forsøgspopulation Målet er at rekruttere 418 forsøgspersoner med skizofreni, skizoaffektiv lidelse eller skizofreniform lidelse. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner, indlagte og ambulante patienter i alderen 18 til 70 år er berettiget til deltagelse. De vigtigste eksklusionskriterier er defineret for at beskytte forsøgspersoners velbefindende, f.eks. er gravide eller ammer, forsøgspersoner med tidligere svigt på clozapin, der har haft kontraindikationer, eller deltagere med kendt intolerance over for clozapin.

Interventioner Forsøgspersonerne randomiseres til sædvanlig behandling (andenlinjebehandling) eller til tidlig intensiveret farmakologisk behandling (tredjelinjebehandling; clozapin).

Etiske overvejelser i forbindelse med det kliniske forsøg, herunder den forventede fordel for det enkelte forsøgsperson eller gruppe af forsøgspersoner repræsenteret af forsøgspersonerne samt arten og omfanget af byrder og risici. ) i klinisk praksis og bivirkningsprofiler er veletablerede. I det aktuelle studie efterlignes klinisk praksis så meget som muligt for at maksimere generaliserbarheden og af gennemførlighedsformål. Til dette formål følges produktresuméer (SmPC'er) med hensyn til kontraindikationer (implementeret som udelukkelseskriterium), sikkerhedsforanstaltninger og forbudte komikationer. Besøg på stedet og vurderinger holdes på et minimum for at holde emnebyrden på et acceptabelt niveau, samtidig med at undersøgelsens mål opfyldes. Blodprøver til biomarkøranalyser indsamles kun, når forsøgspersoner giver samtykke; sikkerhedsforanstaltninger udføres som en del af den kliniske rutine.

Samlet set svarer risiciene til daglig klinisk praksis; den eneste forskel i forhold til klinisk praksis er anvendelsen af ​​tidlig intensiveret farmakologisk behandling tidligere i sygdommen. Alligevel er disse intense behandlingsmuligheder også almindeligvis ordineret af klinikere. Der er ingen indikationer i eksisterende litteratur eller klinisk praksis på, at den tidligere introduktion af disse lægemidler udgør en sikkerhedsrisiko, når de anvendes i en tidligere sygdomsfase end angivet i produktresuméet.

En fordel ved undersøgelsen er, at hvis det faktisk viser sig, at clozapin er forbundet med mere symptomforbedring sammenlignet med behandling som sædvanligt, skal fremtidige patienter gennemgå mindre trial and error, hvilket resulterer i en reduceret byrde (højere livskvalitet, mindre arbejdsløshed, færre hospitalsindlæggelser) for patienter og plejere samt lavere samfunds- og sundhedsudgifter.

VIGTIGT: undersøgelsen blev forelagt de europæiske myndigheder før (se NCT05603104), og de anmodede om at opdele denne undersøgelse i 3 undersøgelser (1 for hver diagnostisk kategori). Vi har gjort dette og oprettet 3 nye ClinicalTrials.gov undersøgelser, hvorfra dette er en for svær depressiv lidelse. Når vi har modtaget NCT-numrene for SZ og BD, tilføjer vi dem her. Webstedet i Storbritannien (London) fulgte rådet og vil indsende 3 separate protokoller og er derfor inkluderet i den nuværende registrering. Israel har dog allerede indsendt dette som én protokol. Derfor beholder vi den gamle clinicaltrials.gov nummer for Israel (NCT05603104).