Otevřená studie fáze 1b s ulixertinibem a cetuximabem nebo ulixertinibem v kombinaci s cetuximabem a enkorafenibem u pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří dříve dostávali terapii EGFR nebo BRAF

Kritéria pro zařazení:

Aby byli pacienti způsobilí, musí splňovat všechna kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podepsaného informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli prověřovacích postupů.

   1. Neanglicky mluvící pacienti budou mít nárok na účast se zapojením oddělení jazykové pomoci MD Andersona do procesu informovaného souhlasu (podle MD Anderson SOP 04_Proces informovaného souhlasu).
   2. Jednotlivci, kteří na základě rozumného lékařského úsudku nejsou schopni porozumět a ocenit povahu a důsledky účasti v této studii, nebudou způsobilí k účasti.
2. Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu.
3. Histologicky (nebo cytologicky) potvrzená diagnóza adenokarcinomu tlustého střeva nebo rekta s klinickým potvrzením neresekabilního a/nebo metastatického onemocnění, které je měřitelné podle kritérií RECIST1.1.

4. Stav mutace v době diagnózy kolorektálního karcinomu provedené na nádorové tkáni nebo cirkulující nádorové DNA (před jakoukoli systémovou chemoterapií):

   1. Kohorta A: KRAS, NRAS, ektodoména EGFR, stav divokého typu BRAF V600E
   2. Kohorta expanze BRAF: Musí být přítomna mutace BRAF V600E
5. Předchozí léčba alespoň jedním režimem systémové chemoterapie pro mCRC nebo recidivu/progresi s rozvojem neresekovatelného nebo metastatického onemocnění během 6 měsíců po adjuvantní chemoterapii u resekovaného kolorektálního karcinomu.

6. Předchozí ošetření:

   A. Kohorta A: léčba anti-EGFR (cetuximab nebo panitumumab) nastavená na alespoň 16 týdnů s nejlepší odpovědí buď CR nebo PR, před progresí b. Kohorta rozšíření BRAF: terapie BRAF (bez regorafenibu) a anti-EGFR terapie (cetuximab nebo panitumumab)

7. Stav výkonu ECOG ≤ 1.
8. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, se museli před 1. dnem studie zotavit (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň ≤1) z akutních účinků chemoterapie s výjimkou reziduální alopecie nebo 2. stupně periferní neuropatie. Mezi poslední dávkou chemoterapie a dnem 1 studie je vyžadováno vymývací období alespoň 21 dní (za předpokladu, že pacient nepodstoupil radioterapii).
9. Pacienti, kteří podstoupili radioterapii, musí dokončit a plně se zotavit z akutních účinků radioterapie. Mezi koncem radioterapie a 1. dnem studie je vyžadováno vymývací období alespoň 7 dní.
10. Adekvátní hematologický stav: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl s transfuzí nebo bez ní; Krevní destičky (PLT) ≥ 100 x 109/l bez transfuzí

11. Přiměřená funkce jater:

    1. ALT a AST ≤ 3 × ULN nebo ≤ 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz
    2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN

    i. Poznámka: Pacienti, kteří mají hladinu celkového bilirubinu > 1,5 x ULN, budou povoleni, pokud je jejich hladina nepřímého bilirubinu ≤ 1,5 x ULN.

    ii. Poznámka: Účastníci s hyperbilirubinémií z jiné než jaterní příčiny (např. hemolýza, hematom) mohou být zapsáni po projednání a dohodě s hlavním zkoušejícím.

12. Přiměřená funkce ledvin: přijatelné jsou buď sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN, nebo vypočtená clearance kreatininu (stanovená podle Cockcroft-Gaulta) ≥ 50 ml/min.
13. QTc interval ≤ 480 ms (nejlépe průměr z trojitého EKG)
14. Schopný perorálně užívat léky.
15. Protože teratogenita cetuximabu není známa, musí být pacientka, pokud je sexuálně aktivní, postmenopauzální, chirurgicky sterilní nebo musí používat účinnou antikoncepci (hormonální nebo bariérové ​​metody). Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zařazením
16. Ochota a schopnost zúčastnit se zkoušky a splnit všechny zkušební požadavky.
17. Po konzultaci s hlavním zkoušejícím mohou být zařazeni pacienti s předchozím nebo souběžným zhoubným nádorem, jehož přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti hodnocené látky.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují jedno nebo více z následujících kritérií, nebudou způsobilí k zařazení do této studie:

1. Anamnéza alergické reakce 3. nebo 4. stupně nebo nesnášenlivosti připisované cetuximabu nebo panitumumabu.
2. Alergické reakce v anamnéze přisuzované sloučeninám s chemickým nebo biologickým složením podobným cetuximabu, nebo pokud měl pacient v anamnéze alergii na červené maso/kousnutí klíštětem.
3. Anamnéza alergické reakce 3. nebo 4. stupně nebo nesnášenlivosti připisované enkorafenibu nebo jinému inhibitoru BRAF (kohorta expanze BRAF)

1. Dříve vystavený inhibitoru ERK1/2

2. Jakékoli známé symptomatické mozkové metastázy

   • Poznámka: Pacienti dříve léčení nebo neléčení pro tento stav, kteří jsou asymptomatičtí při absenci kortikosteroidní a antiepileptické terapie, jsou povoleni. Známé mozkové metastázy musí být stabilní po dobu ≥ 4 týdnů, přičemž zobrazování (např. zobrazení magnetickou rezonancí [MRI] nebo počítačová tomografie [CT]) neprokazuje žádné současné známky progresivních mozkových metastáz při screeningu.

3. Známé leptomeningeální onemocnění
4. Anamnéza nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR).
5. Předchozí nebo souběžná malignita během 3 let od vstupu do studie, s následujícími výjimkami: adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, intraepiteliální novotvar prostaty, karcinom in-situ děložního čípku nebo jiná neinvazivní nebo indolentní malignita; jiné solidní nádory léčené kurativně bez důkazu recidivy alespoň 3 roky před vstupem do studie.

6. Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

   • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) < 12 měsíců před screeningem,
   • Symptomatické chronické srdeční selhání (tj. NYHA třída 3 nebo vyšší), anamnéza nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie a/nebo převodní abnormality < 6 měsíců před screeningem, kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie,
   • Pacient má v osobní anamnéze některý z následujících stavů: synkopa kardiovaskulární etiologie, ventrikulární arytmie patologického původu (včetně mimo jiné komorové tachykardie a ventrikulární fibrilace) nebo náhlá srdeční zástava.
7. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající zvýšení systolického krevního tlaku ≥ 170 mmHg nebo diastolického krevního tlaku ≥ 100 mm Hg, navzdory současné léčbě;
8. Pacient má aktivní systémovou bakteriální nebo plísňovou infekci (vyžadující intravenózní (IV) antibiotika a/nebo antimykotika v době zahájení studijní léčby).

9. Účastníci pozitivní na HIV nejsou způsobilí, pokud nesplňují všechny následující podmínky:

   A. Stabilní režim HAART, který není kontraindikován b. Není vyžadováno současné podávání antibiotik nebo antimykotik pro prevenci oportunních infekcí c. Počet CD4 > 250 buněk/mcL a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardních testech založených na PCR.

10. Aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C

    A. Aktivní HBV je definován jako kterýkoli z následujících:

    • HBsAg(+), HBV DNA >200 IU/ml (36 kopií/ml);

    • HBsAg(+), HBV DNA ≤200 IU/ml a přetrvávající nebo intermitentní zvýšení ALT/AST a/nebo jaterní biopsie prokazující chronickou hepatitidu se středně závažným nebo závažným nekrozánětem.

    • Poznámka: Účastníci, kteří jsou HBsAg(-), HBcAb(+), jsou způsobilí a měli by být sledováni/léčeni podle místního standardu péče.

      b. Aktivní HCV je definován jako:

    • HCV protilátka pozitivní; A
    • Přítomnost HCV RNA.
11. Zhoršená gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí).
12. Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie.
13. Velký chirurgický zákrok ≤ 6 týdnů před zahájením studie s lékem nebo selhání zotavení z vedlejších účinků takového postupu podle uvážení ošetřujícího zkoušejícího.
14. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem.
15. Zdravotní, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii